Obtención de nuevos y potentes inhibidores de GyrB de E. Coli. Diseño,síntesis y evaluación biológica

TOSSO RODRIGO; VETTORAZZI MARCELA; GUTIERREZ LUCAS JOEL; ENRIZ, RICARDO D.

Congreso; Reunión Internacional del Ciencias Farmacéuticas (RICiFa); 2018

La aparición de bacterias resistentes a los fármacos antibacterianos es una grave amenaza para la salud mundial ya que las terapias actuales dejarán de ser eficaces. Existe una urgente necesidad de desarrollar nuevos agentes antibacterianos que eviten los mecanismos de resistencia. La ADN girasa bacteriana y la topoisomerasa IV (topoIV) controlan el estado topológico del ADN durante la replicación y ofrecen la posibilidad de desarrollar fármacos antibacterianos que puedan actuar por dos mecanismos diferentes. Las fluoroquinolonas usadas clínicamente se unen a las subunidades catalíticas GyrA y ParC y estabilizan el complejo entre el ADN y las enzimas, mientras que la aminocumarina novobiocina interactúa con los sitios de unión de ATP De las subunidades GyrB y ParE.En este trabajo presentamos el diseño, sintesis y evaluación de enuevos innibidores de GyrB. Realizamos un estudio de modelado molecular empelando tecnicas combinadas de docking, simulaciones de dinamica molecular y calculos QTAIM (Quantum Theory of Atoms In Molecules) que nos permitio el diseño de nuevos inhibidores de esta enzima. Presentamos una nueva serie de 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[1,2‑d]thiazoles derivados obtenidos mediante sintesis quimica. Entre esta serie de compuestos, se destacan varios derivados que muestran un efecto inhibidor a nivel nanomolar, siendo (S)-2-((6-(4,5-Dibromo-1H-pyrrole-2-carboxamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[1,2-d]thiazol-2-yl)amino)-2-oxoacetic acid el compuesto mas activo de la serie. El estudio QTAIM nos permitio explicar a nivel molecular la alta afinidad encontrada por esta nueva serie de compuestos.