UNA NUEVA SERIE DE INHIBIDORES DE LA ENZIMA DIHIDROFOLATO REDUCTASA HUMANA. ESTUDIO DE MODELADO MOLECULAR Y CORROBORACIÓN EXPERIMENTAL

TOSSO RODRIGO; ANGELINA EMILIO; ANDUJAR SEBASTIAN; GUTIÉRREZ LUCAS J.; PORASSO RODOLFO; SUVIRE FERNANDO; ENRIZ, RICARDO D.

Rosario

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2013

UNA NUEVA SERIE DE INHIBIDORES DE LA ENZIMA DIHIDROFOLATO REDUCTASA HUMANA. ESTUDIO DE MODELADO MOLECULAR Y CORROBORACIÓN EXPERIMENTAL Rodrigo Tossoa,b, Emilio Angelinab, Sebastián Andujara,b, Lucas Gutiérreza,b, Rodolfo Porassoa,c, Fernando Suvirea,b y Ricardo Enriza,b a Departamento de Química, Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia. Universidad Nacional de San Luis, Chacabuco 917, 5700 San Luis, Argentina. b IMIBIO-SL, Ejército de los Andes 950, 5700 San Luis, Argentina. c IMASL, Ejército de los Andes 950, 5700 San Luis, Argentina. E-mail: rdtosso@unsl.edu.ar INTRODUCCIÓN: Es bien conocido que las drogas que interfieren con el metabolismo del folato son importantes para el tratamiento de muchas y diversas enfermedades. La efectividad de los antifolatos está basada en las perturbaciones que éstos causan en la vía metabólica del folato, produciendo un desbalance en la síntesis de nucleótidos y aminoácidos que conduce a la muerte celular. Por lo tanto, las enzimas que están involucradas en dicha vía metabólica (timidilato sintetasa, dihidrofolato reductasa (DHFR), serina hidroximetiltransferasa) son un excelente blanco para el desarrollo de nuevos agentes quimioterápicos. Nuestro estudio se llevó a cabo sobre la DHFR, que es la enzima encargada de transformar el dihidrofolato en tetrahidrofolato, siendo este último un cofactor importante en el transporte de restos monocarbonados para la síntesis de nucleótidos y aminoácidos. Actualmente, los antagonistas de la DHFR son usados para el tratamiento del cáncer, psoriasis, enfermedades autoinmunes, malaria e infecciones fúngicas y bacterianas. OBJETIVOS Y MÉTODOS: En trabajos previamente presentados, se realizó un estudio de modelado molecular de diferentes inhibidores reportados por Gangjee et al.1, con el objetivo de lograr tener un método que nos permita predecir con cierto grado de exactitud la actividad de nuevos inhibidores no sintetizados a partir de cálculos computacionales. En el presente estudio se realizó la síntesis y determinación de la actividad de dos nuevos compuestos con el fin de corroborar experimentalmente el método empleado anteriormente. A partir de la información cristalográfica obtenida del Protein Data Bank (código: 2W3M), se llevaron a cabo simulaciones de Dinámica Molecular y cálculos de los espectros de interacción residuo?inhibidor por descomposición de la energía libre empleando el método MM-GBSA. Luego se obtuvo un sistema modelo reducido, el cual contenía los principales aminoácidos que constituyen el sitio activo de la enzima. Este modelo fue optimizado usando cálculos semiempíricos (PM6), ab initio (RHF/6-31G(d)) y DFT (PBE/6-31G(d)). RESULTADOS Y CONCLUSIONES: Al evaluar la correlación entre la actividad y la energía de interacción de los inhibidores reportados por Gangjee et al. y los compuestos aquí propuestos, hemos encontrado que los valores de R2 son 0.65, 0.81 y 0.81 para PM6, RHF/6-31G(d) y PBE/6-31G(d), respectivamente. Esto demuestra que los cálculos teóricos realizados podrían predecir el potencial efecto inhibitorio de nuevos compuestos no sintetizados con un aceptable grado de precisión. REFERENCIAS: 1. Gangjee, A.; Zeng, Y.; Talreja, T.; McGuire, J. J.; Kisliuk, R. L.; Queener, S. F. J Med Chem 2007, 50, (13), 3046-53.