ROL DE LA MIELOPEROXIDASA EN LA ANORNALIDADES METABOLICAS ASOCIADAS A LA OBESIDAD

DARIO C. RAMIREZ; SANDRA E. GOMEZ-MEJIBA

MAR DEL PLATA

Congreso; REUNION ANUAL DE LA SAIC-SAI-SAFE Y SAPHIS; 2013

SAIC

Role de la mieloperoxidasa en las anormalidades metabólicas asociadas a la obesidad Ramirez, DC & Gomez-Mejiba SE Laboratorio de Medicina Experimental y Terapéuticas. Instituto-Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas. CCT-San Luis. CONICET-UNSL. San Luis. Argentina. E-mail: ramirezlabimibiosl@ymail.com La obesidad es una enfermedad frecuente, costosa y seria. Esta enfermedad es causada por un balance energético positivo crónico que resulta en la saturación de la capacidad de almacenaje de energía, ácidos grasos saturados, en una forma segura en el tejido adiposo (TA). La saturación y estrés mecánico del TA hipertrófico lleva a la producción de un número de factores quimiotácticos por parte de los adipocitos y células del estroma. Estos factores atraen monocitos desde la circulación periférica que se diferencian en macrófagos en el microambiente del TA estresado. Nuestros datos en un modelo de obesidad-inducida por la dieta en ratones han mostrado que el TA de ratones obesos (60% Kcal aportados por grasas saturadas) contienen más mieloperoxidasa (MPO) que el de ratones alimentados con una dieta control (10% Kcal aportadas por grasa saturadas). En animales, MPO es la única enzima que produce HOCl, un poderoso oxidante en biología. Esta presentación tiene por objetivo presentar evidencias obtenidas en nuestros modelos in vivo e in vitro que sugieren que la expresión de MPO en macrófagos del TA juega un rol en la disfunción tisular local y sistémica en obesidad. MPO podría ser un blanco terapéutico para reducir la inflamación local y sistémica; y por ende las  complicaciones metabólicas asociadas a la obesidad. El TA y suero obtenido de ratones obesos mostró más marcadores de estrés oxidativo/inflamación y expresión de MPO que controles. Los ratones obesos fueron menos sensibles a la insulina. El análisis por microscopía confocal y fraccionamiento del TA mostró MPO en adipocitos como así también en los macrófagos. Los macrófagos que expresan MPO están localizados en las estructuras de tipo corona (CLS, crown-like structures), compuestas por macrófagos localizados alrededor de un adipocito muerto. Sin embargo los ARNm de la enzima solo fueron encontrados en los macrófagos. Estos macrófagos también expresan marcadores compatibles con los macrófagos inflamatorios (M1). La expresión de MPO es mayor en macrófagos localizados en zonas hipóxicas, principalmente en las CLS. Estos datos sugieren que hipoxia, estrés mecánico, AGS y probablemente otros factores del microambiente del TA obeso están involucrados en la expresión de MPO en macrófagos del TA en obesidad. Estos resultados y la presencia de MPO en los adipocitos nos llevaron a plantear un rol para MPO en la disfunción del adipocito. Estudios in vitro demostraron que los adipocitos pueden captar MPO adicionada al medio de cultivo. El estrés de los adipocitos con H2O2 llevó a la producción de HOCl dentro de la célula y oxidación de varios componentes de las vías de señalamiento gatilladas por insulina, disminuyó la trasladación de GLUT-4 y afecto el balance leptina-adiponectina. Estos cambios fueron prevenidos por resveratrol o el espin trap 5,5-dimetil-1-pirrolina N-oxido (DMPO). Resveratrol es un trans-stilbeno que pasa fácilmente a través de las membranas biológicas y reacciona con HOCl antes que este reaccione con blancos biológicos. DMPO pasa fácilmente a través de las membranas biológicas y reacciona con proteínas radicalizadas, las marca y previene su posterior oxidación. En este proyecto se plantea establecer las bases moleculares de la expresión de MPO en macrófagos en el microambiente del TA obeso; y plantear terapias focalizadas en MPO y sus oxidantes para reducir la disfunción del TA en obesidad. Finalmente,  estos datos nos permitirán abordar un estudio epidemiológico dirigido a identificar y tratar apropiadamente aquellos pacientes obesos que expresan más MPO que estarían en mayor riesgo de desarrollar disfunción del TA, inflamación sistémica y complicaciones metabólicas asociadas a la obesidad, tal como diabetes tipo 2.