Dehidroleucodina y derivados químicos afectan la homeostasis redox y ciclo celular de Trypanosoma cruzi

GOMEZ J; CABALLERO P; BARRERA P; GAIA A; SOSA MA; GUARISE C; CIFUENTE DA

Mendoza

Jornada; XXVI Jornadas de la Secretaría de Investigación, Internacionales y Posgrado; 2020

Universidad Nacional de Cuyo

La enfermedad de Chagas, endémica en América Latina, es causada por el tripanosomátido Trypanosoma cruzi (T. cruzi). La quimioterapia actual se basa en los nitroderivados benznidazol y nifurtimox, pero su efectividad se restringe a la fase aguda de la enfermedad y genera graves efectos secundarios en los pacientes. Esto justifica la búsqueda continua de medicamentos alternativos para el tratemiento de este enfermedad. En este sentido, el sistema de defensa antioxidante de T. cruzi es una diana interesante de afectar con compuestos ya que difiere del descripto en células de mamíferos. La lactona sesquiterpénica dehidroleucodina (DhL) tiene una importante actividad antiparasitaria, y su grupo α-metileno podría ser responsable de sus actividades biológicas, posiblemente generando estrés oxidativo al bloquear grupos tioles presentes en las moléculas o enzimas reductoras. En este estudio buscamos dilucidar el mecanismo de acción de DhL y once de sus derivados (denominados DC-X1 a DC-X11) obtenidos por sustituciones químicas en dicho grupo metilénico. Confirmamos el efecto antiproliferativo de los compuestos naturales siendo los más activos DhL, DC-X3, DC-X6 y DC-X11. Luego estudiamos el efecto de DhL y DC-X6 sobre la maquinaria antioxidante del parásito. Nuestros resultados indicaron que los parásitos incubados con DhL y DC-X6 presentaron un aumento significativo de ROS, y este efecto pro-oxidante fue bloqueado luego del agregado de glutatión reducido. De esta manera, nuestros resultados sugieren que DhL y DC-X6 pueden alterar la homeostasis redox de los parásitos mediante la inactivación de enzimas reductoras o mediante la captura de moléculas reductoras (tripanotión o glutatión). Por otro lado, DC-X11 alteró el ciclo celular de parásitos sincronizados con hidroxiurea (20 mM), lo que podría conducir a la apoptosis. En conclusión, nuestros resultados proporcionan evidencias sobre la importancia del grupo metilénico en el mecanismo de acción de DhL y sus posibles dianas moleculares, para el desarrollo de nuevas terapias contra el Chagas.