Estudio del posible mecanismo oxidativo de compuestos naturales y semi-sintéticos sobre Trypanosoma cruzi

TELLO FARAL P; SOSA MA; GOMEZ J; CIFUENTE DA; GUARISE C; ROBELLO C; BARRERA P

Mendoza

Jornada; V Jornadas de la Asociación Científica de Estudiantes de la Salud (ACES). Jornadas de Hipertensión Arterial de Cuyo; 2019

Estudio del posible mecanismo oxidativo de compuestos naturales y semi-sintéticos sobre Trypanosoma cruzi Guarise C1- Gomez J 1,2-Tello Faral P3- Robello C3- Cifuente DA4- Sosa MA1,2- Barrera PA1,2 .1 Instituto de Histología y Embriología IHEM-CONICET, Facultad de Ciencias Médicas. UNCuyo. Mendoza. 2 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. UNCuyo. Mendoza.3Institut Pasteur de Montevideo. Uruguay.4Instituto de Investigación en Tecnología Química INTEQUI-CONICET. Universidad Nacional de San Luis. San Luis.e-mail: carliaguarise@gmail.comLa enfermedad de Chagas es causada por Trypanosoma cruzi (T. cruzi) y afecta a millones de personas en Latinoamérica, solo hay dos medicamentos disponibles para su tratamiento: benznidazol y nifurtimox, pero ambos son altamente tóxicos. Para completar su ciclo de vida T. cruzi debe enfrentar al estrés oxidativo generado por el sistema inmune de las células. Por otro lado, en el parásito se conoce que la via de detoxificación contra las especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas es diferente del hospedador mamífero, ofreciendo un blanco interesante para el desarrollo de drogas tripanocidas. En este sentido, la lactona sesquiterpénica dehidroleucodina (DhL), contiene un grupo alfa-metileno que podría reaccionar con grupos sulfhidrilo de enzimas o moléculas y podría afectar la homeostasis redox de los parásitos. Nuestra hipótesis es que la generación de estrés oxidativo inducido por DhL sobre los parásitos sería una de las mejores estrategias para la lucha contra este flagelo olvidado. El estudio de las enzimas exclusivas reductoras de T. cruzi, tales como triparedoxina peroxidasa mitocondrial (MPX), triparedoxina peroxidasa citoplasmática (CPX) y triparredoxina 2 mitocondrial (TXN II), nos orientará en la búsqueda de blancos de ataque para estas moléculas. Así, estudiamos el efecto antiproliferativo de DhL y extendimos el estudio a derivados semisintéticos (DC-X1 a DC-X11) obtenidos mediante sustituciones químicas en el grupo metilénico. Los más efectivos fueron DhL y el derivado DC-X6 según sus IC50. Posteriormente observamos mayor generación de ROS en epimastigotes tratados comparados con los controles. Además el efecto de DhL y DC-X6 fue bloqueado por glutatión reducido, sugiriendo que los compuestos son reactivos a grupos sulfhidrilos de ciertas moléculas. Además, parásitos que sobreexpresan enzimas reductoras, como TC-CPX, mostraron un efecto protector contra estas lactonas. Estos resultados indicarían que las lactonas sesquiterpénicas podrían afectar a los parásitos por alterar su homeostasis redox.