Estudio clínico, citogenético y screening molecular en pacientes con fenotipo compatible con síndrome de X-Fragil.

RODRIGUEZ, MARTIN; CALDERÓN, ADRIANA; MARZESE, DIEGO; VARGAS, ANA LÍA; RAMIREZ, JESICA

Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Cuyo.

Jornada; Jornadas Virtuales de Investigación de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Cuyo.; 2008

Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Cuyo.

Se estima que el síndrome de X- Frágil (FRAX) es la segunda causa genética de retraso mental, con una frecuencia estimada de 1:4000 en varones y 1:6000 en mujeres. Presenta un mecanismo de herencia dominante ligado al cromosoma X con penetrancia reducida. Ambos sexos, pueden presentar deficiencia mental aunque con diferencias en la  expresión fenotípica. El gen responsable de esta patología, llamado FMR1 (gen del retardo mental familiar 1), se localiza en Xq27.3 y codifica una proteína llamada FMRP1 (proteína del retardo mental familiar) que interviene en la plasticidad sináptica implicada en el aprendizaje y la memoria. El exón 1, de este gen, es rico en citosina y guanina. En la región 5` no traducida del mismo se encuentra un segmento en el que se repite el trinucleótido CGG (citosina- guanina- guanina) en tándem. Adyacente a la repetición CGG se encuentra una isla CpG (dinucleótidos de citidina fosfato guanosina), a 250 pares de bases, que cuando se metila inactiva el gen. El número de repeticiones CGG es polimórfico; varía en el número de unidades repetidas. Los diferentes alelos se clasifican en cuatro categorías: 1) Individuos normales con 5 – 44 repeticiones CGG; 2) Alelos intermedios con 45 - 54 repeticiones CGG; 3) Alelos premutados con 55 – 200 repeticiones CGG y 4) Pacientes con FRAX: 201/231 repeticiones o más que implican una inactivación del gen FMR1. Cuando el número de repeticiones aumenta entre 55 hasta 200- 230 se inestabiliza el ADN. Esta inestabilidad meiótica implica la tendencia del segmento de ADN expandido a aumentar el número de repeticiones con la transmisión hereditaria lo cual determina que se metile el promotor y, como consecuencia, se impide la transcripción del gen y la enfermedad se manifiesta. La transición del estado de premutación a mutación completa ocurre con una alta frecuencia cuando se transmite de una madre portadora a su hijo afectado. Existen criterios clínicos que permiten la identificación de aquellos pacientes con diagnóstico probable de FRAX. El estudio citogenético, con técnicas especiales de cultivo, resulta positivo en el 10- 40% de los pacientes con FRAX. El diagnóstico cuantitativo de la patología, que especifica el número de trinucleótidos repetidos, exige como técnica de laboratorio el Southern blot. La bibliografía cita que la técnica de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) falla en amplificar fragmentos alélicos con mutaciones completas de más de 200 repeticiones. Es por ello que se propone la utilización de la misma como método de screening para detectar a aquellos pacientes con fragmentos normales o premutados.