Rol de ID4 en la tumorigénesis mamaria

BELINAUD VIRGINIA; ROQUÉ M; BRANHAM M T

Jornada; XII Jornadas de Investigación de la Facultad de Ciencias Médicas; 2014

En Argentina el cáncer de mama es la primera causa de muerte en mujeres entre 40‐55 años y representa el 26,7% de todas las muertes por cáncer. Es una enfermedad heterogénea que incluye un conjunto de entidades biológicamente diferentes. Los tumores de mama hereditarios corresponden a un 5 - 10% del total de cánceres de mama [1]. El 50% de los casos hereditarios presenta alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2, siendo el primero el más frecuentemente afectado [1, 2]. En el caso de tumores esporádicos un tercio de los mismos presentan reducida la expresión de BRCA1 sin presentar mutaciones en ese gen, por lo que se infiere que existen mecanismos moleculares que están afectando indirectamente la expresión funcional de BRCA1 en estos tumores [3]. Es por esta razón que en los últimos años se está estudiando en profundidad cuáles son los componentes moleculares que podrían estar ?down?-regulando la expresión funcional de BRCA1 en tumores mamarios esporádicos. Uno de los mecanismos moleculares que inhiben la expresión de BRCA1 es la metilación de su promotor, existiendo también proteínas que interactúan directa o indirectamente con BRCA1 estimulando o inhibiendo su expresión. Resultados: Hasta la fecha hemos analizado el estado de metilación de ID4 en 10 tumores ductales invasores y en dos líneas celulares derivadas de tumores mamarios (MCF7 y MDA-MB231). Encontramos que un dinucleótido CpG en la posición -367 (nt previos al sitio de inicio de la transcripción) de ID4) se encuentra no metilada en líneas MDA-MB231, mientras que en las líneas MCF-7 el mismo sitio se encuentra metilado. Por medio de ensayos de Western Blot pudimos determinar que el sitio -367 de ID4 está involucrada en la regulación de la la expresión de la proteína, dado que las líneas MCF7 que presentan metilación en esta región NO expresan ID4, mientras que las células MDA-MB231 con la misma región región sin metilar, presentan expresión de ID4. Conclusiones: Con los datos obtenidos durante el transcurso de esta beca y con los datos previamente obtenidos en el laboratorio, proponemos que ID4 tiene un rol en la determinación del fenotipo BRCAness, a través de un mecanismo de regulación epigenética. En otras palabras, ID4 es requerido para reprimir el pathway de BRCA1 y esto ocurriría al mantener el estado no metilado de la región -367 del promotor del gen ID4.