Mecanismos regulatorios transcripcionales involucrados en el establecimiento y mantenimiento de ritmos circadianos.

E. MUÑOZ

San Juan, Argentina.

Simposio; Segunda Reunión Conjunta de Sociedades de Biología de la República Argentina-IIRCSB: Conferencia Plenaria y Simposio de Neurociencias; 2011

Sociedades de Biología de la República Argentina

Transcriptional regulatory mechanisms involved in the establishment and maintenance of circadian rhythms. Dra. Estela Maris Muñoz, Laboratorio de Neurobiología: Sección de Cronobiología, IHEM/CONICET, FCM, UNCuyo, Mendoza, Argentina. CONICET. ANPCYT. E-mail: munoz.estela@fcm.uncu.edu.ar The self-sustained circadian clocks, including those located in the mammalian hypothalamic suprachiasmatic nuclei, run based on interlocked transcriptional and post-transcriptional feedback loops. This organization is highly conserved among species. Twenty-four-hour rhythms in physiology and behavior result from these widespread oscillators. Though our understanding of the molecular basis of circadian rhythmicity has advanced considerably, unresolved questions remain. For example, when and how are specific circadian rhythms first established? How are they ontogenetically regulated? What mechanisms determine tissue-specific circadian responses? Since transcriptional events have been thought to be crucial in determining circadian rhythmicity, several cis- and trans-acting elements have emerged as components of the circadian clock core. In mammalian promoters, for example, it is known that perfect E-boxes (CACGTG) are responsible for recruiting the complex BMAL/CLOCK to regulate expression of clock and clock-controlled genes. However, neither this 6-bp DNA element nor these two members of the bHLH transcriptional factor family are sufficient to drive specific circadian rhythmic patterns exhibited by a continuously growing number of genes. E-box-like sequences and bHLH factors are considered promiscuous; they have been involved in controlling diverse mechanisms beyond circadian transcription, including proliferation, differentiation, tissue-specific responses and cell death. Recent advances have uncovered molecular connectors between the circadian clock and the cell cycle clock. These results should encourage us to continue to search for other potential molecular bridges among the E-box/bHLH-dependent mechanisms. It is expected that the study of transcriptional factors that are known to play a tissue-specific differentiation role during ontogeny will bring new insights into the establishment and maintenance of a defined circadian rhythm. Mecanismos regulatorios transcripcionales involucrados en el establecimiento y mantenimiento de ritmos circadianos. Dra. Estela Maris Muñoz, Laboratorio de Neurobiología: Sección de Cronobiología, IHEM/CONICET, FCM, UNCuyo, Mendoza, Argentina. CONICET. ANPCYT. E-mail: munoz.estela@fcm.uncu.edu.ar Los osciladores circadianos, como los localizados en los núcleos supraquiasmáticos hipotalámicos, se caracterizan por su autonomía en generar funciones rítmicas con una periodicidad de aproximadamente 24 h. Mecanismos transcripcionales y post-transcripcionales forman parte del corazón de dichos relojes. Un modelo funcional simplificado sería el representado por lazos de retroalimentación interconectados (feedback loops) en fase opuesta. Esta organización, altamente conservada entre especies, se traduce en la fisiología y el comportamiento. A pesar del avance significativo logrado en las últimas décadas sobre los mecanismos moleculares finos involucrados en la ritmicidad circadiana, varios interrogantes permanecen sin ser resueltos. Uno de ellos está relacionado con la ontogenia del circuito circadiano y su regulación. Factores de transcripción y sus respectivas secuencias consenso han sido involucrados en la expresión circadiana de genes relojes y genes controlados por el reloj. Miembros de la familia bHLH y secuencias E-boxes son claves en la biología circadiana. A pesar de ello es imposible atribuirle, por ejemplo, al complejo CLOCK-BMAL1-E-box perfecto (CACGTG) la totalidad de las funciones, incluidos los patrones circadianos tejido-específicos. Precisamente, dichos elementos trans y cis son considerados promiscuos y han sido también involucrados en otros procesos como proliferación, diferenciación, respuestas tejido-específicas y muerte celular. Recientemente, se han identificado puentes moleculares entre el reloj circadiano y el ciclo celular. Es de esperar una relación más compleja entre los eventos dependientes de los bHLH e E-boxes. El estudio de los potenciales roles ontogenéticos de conocidas moléculas relojes, pobremente investigados hasta el momento, y las potenciales funciones circadianas de factores de diferenciación, seguramente brindarán nuevas luces en esta área de la cronobiología.