Complejo I, H2O2 y NO mitocondriales como señales prodromicas de la disfunción cardiaca en Diabetes tipo 1

RUKAVINA MIKUSIC IA; REY M; TRIPODI V; VALDEZ LB

CABA-Virtual

Congreso; 46º Congreso Argentino de Cardiología (SAC.20-virtual); 2020

Sociedad Argentina de Cardiologia

INTRODUCCIÓN: Las complicaciones cardiovasculares son laprincipal causa de morbimortalidad entre la población diabética, siendo la hiperglucemiauno de los factores que conduce a la cardiomiopatía diabética. Aunque estaúltima se asocia a Diabetes tipo 2, una cardiomiopatía inducidametabólicamente, independiente de hipertensión, nefropatía o cardiopatíaisquémica también es evidente en individuos con Diabetes tipo 1. Hemos mostradoque la hiperglucemia sostenida por 25 días lleva a una marcada disfunciónmitocondrial en corazón, en ausencia de hipertrofia y cambios en la funcióncardíaca en reposo, pero con compromiso cardíaco ante una sobrecarga de trabajo,sugiriendo que el deterioro de la función mitocondrial precede a la fallamiocárdica (Bombicino et al., 2016, 2017).OBJETIVO: Estudiar los eventos tempranos que ocurren en lasmitocondrias de corazón en un modelo de Diabetes Mellitus tipo 1 (DM), donde lahiperglucemia ocurre en ausencia de resistencia a la insulina, obesidad,hipercolesterolemia e hipertensión. MATERIALES Y MÉTODOS: Se indujo DM a través de una dosis deEstreptozotocina (STZ; 60 mg/kg, ip.) en ratas Wistar macho. Los animales se sacrificaron10 ó 14 días post-inyección (~7 ó 11 días de hiperglucemia) y se extrajeron los corazones. Se determinó consumode O2, actividad de los complejos respiratorios y de Mn-SOD,producción de H2O2 y NO, concentración de glutatión yexpresión de mtNOS en la fracción mitocondrial; y expresión de PGC-1a en el homogeneizado total.RESULTADOS: La glucemia (3 días) fue mayor en los animalesdiabéticos (DM: 415±23 vs. C:127±5 mg/dl) y se mantuvo elevada durante todo el período experimental. El pesocorporal y el peso del corazón, al final del tratamiento, en los animalesinyectados con STZ fueron menores que los de los animales control (DM 10 días:15%, DM 14 días: 20-25%) no evidenciándose modificaciones en el índice cardíaco(peso corazón/peso corporal), indicando la ausencia de hipertrofia. El consumode O2 en estado 3 en presencia de malato-glutamato (21%) ó succinato(16%), y las actividades de los complejos I-III (27%), II-III (24%) y IV (22%)fueron menores en los animales sacrificados a los 14 días post-inyección de STZ.Cuando los animales se sacrificaron al día 10 (~7 días de hiperglucemia), solo el consumode O2 en estado 3 en presencia de sustratos del complejo I (malato-glutamato)(23%) y su control respiratorio (30%) fueron menores en las ratas diabéticas,de acuerdo con una reducción en la actividad del complejo I-III (17%), sin cambiosen la relación ADP/O. Asimismo se evidenció un aumento en las velocidades de producciónmitocondrial de H2O2 (117%), NO (30%) y ONOO- (~225%), en la expresión de mtNOS (29%) y en lasconcentraciones en estado estacionario de O2- (~150%) y de NO (~30%), junto con una disminución en laactividad de Mn-SOD (15%) y en la [GSSG+GSH]mitocondrial (28%). Nose modificaron la relación GSH/GSSG, la expresión de PGC-1α ni la masamitocondrial en esta etapa temprana (día 10) de la disfunción mitocondrial cardiaca.El aumento en la producción de H2O2 y NO, en ausencia debiogénesis mitocondrial, sugiere que dichas moléculas se encontrarían ríoarriba en vías de señalización que llevan a la síntesis de nuevas mitocondriasen respuesta a la hiperglucemia. Los niveles de glucemia se correlacionanestadísticamente con los parámetros mitocondriales afectados.CONCLUSIÓN: Luego de 7 días de hiperglucemia se observóuna incipiente disfunción mitocondrial cardíaca, caracterizada por disminuciónen la actividad del complejo I y aumento en las velocidades de producción de H2O2,NO y, consecuentemente, ONOO-. Dichas modificaciones pueden considerarseseñales prodrómicas del deterioro de la función mitocondrial la cual precede ala disfunción cardiaca en la diabetes.