FARMACOMODULACIÓN DE COMPUESTOS CUMARÍNICOS EN BÚSQUEDA DE MAYOR SELECTIVIDAD Y POTENCIA EN LA INDUCCIÓN DE APOPTOSIS EN CÉLULAS LEUCÉMICAS.

VAZQUEZ RAMIRO; GOMEZ NATALIA; MOGLIONI ALBERTINA; VERMEULEN MONICA; SHAYO CARINA; DAVIO CARLOS; RIVEIRO MARIA EUGENIA

MAR DEL PLATA

Congreso; LIV REUNION CIENTIFICA ANUAL Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC) y LVII REUNION CIENTIFICA Sociedad Argentina de Inmunología (SAI).; 2009

SOCIEDAD ARGENTINA DE INVESTIGACIÓN CLINICA

La identificación y optimización de una nueva molécula líder constituyen las fases iniciales en el desarrollo de un nuevo fármaco. En búsqueda de nuevas drogas inductoras de apoptosis en células leucémicas hemos descripto al compuesto 7,8-dihidroxi- 4-metilcumarina (1) como prototipo farmacológico. Dado que el núcleo cumarínico puede plantearse como la fusión de un anillo bencénico y un anillo de 2-pirona, nuestro objetivo consistió en aplicar distintas estrategias de farmacomodulación sobre (1) como parte de los estudios de relación estructura-actividad. Se analizó la actividad apoptótica de una serie de 2-pironas, derivados del ácido cinámico (análogos de cadena abierta) y cumarinas ortodihidroxiladas, en células promonocíticas U-937. En las 3 series se evaluó la inhibición de la proliferación (por incorporación de 3H-timidina y ensayo clonogénico) y la citotoxicidad (por tinción con Azul Tripán) luego de 48 h en células U-937. Como marcadores de apoptosis se evaluaron la actividad de caspasa 3 (ensayo colorimétrico) y clivaje de PARP y pro-caspasa 3 (por Western Blot). Para evaluar la selectividad se determinó la citotoxicidad y activación de caspasa-3 en monocitos y linfocitos normales. Los Resultados obtenidos indican que las 5 pironas evaluadas no inhiben la proliferación en células U-937. En cambio, tanto las cumarinas (1; 2; 3; 4) como sus análogos de cadena abierta (5 y 6) inhiben la proliferación e inducen apoptosis luego de 48 h, presentando las cumarinas mayor potencia. Referido a la selectividad, las cumarinas inducen mayor toxicidad sobre células leucémicas que sobre células normales. Estos Resultados indican el valor del grupo catecol en la actividad apoptótica, señalando la importancia del núcleo cumarínico en la potencia y selectividad de estos nuevos prototipos farmacológicos. 2: 6,7- dihidroxicumarina; 3: 6,7-dihidroxi-4-metilcumarina; 4: 6-metoxi- 7,8-dihidroxicumarina; 5: ácido 3,4-dihidroxicinámico; 6: ácido 3,4- dihidroxidihidrocinámico.