INVESTIGADORES
DAVIO Carlos Alberto
congresos y reuniones científicas
Título:
TIOSEMICARBAZONA DE LA 4,4-DIMETOXIBENZOFENONA: UN COMPUESTO LIDER CON ACTIVIDAD PROAPOPTOTICA SOBRE MODELOS DE LEUCEMIAS AGUDAS HUMANAS.
Autor/es:
CABRERA MAIA; GOMEZ NATALIA; MOGLIONI ALBERTINA; SHAYO CARINA; FERNANDEZ NATALIA; DAVIO CARLOS
Reunión:
Congreso; LVII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2012
Institución organizadora:
SAIC
Resumen:
(484) TIOSEMICARBAZONA DE LA 4,4-DIMETOXIBENZOFENONA:
UN COMPUESTO LIDER CON ACTIVIDAD
PROAPOPTOTICA SOBRE MODELOS DE LEUCEMIAS
AGUDAS HUMANAS.
Cabrera, M.1; Gómez, N.1; Moglioni, A.1; Shayo, C.2; Fernández,
N.1; Davio, C.1
Cátedra de Química Medicinal, Departamento de Farmacología,
FFyB, UBA.1 Cátedra de Química Medicinal,
Departamento de Farmacología, FFyB, UBA.2
El tratamiento de las leucemias humanas, en particular de las
leucemias agudas (LA), continúa siendo un desafío al presente.
La gran versatilidad tanto a nivel estructural como a nivel de la
variedad de actividades biológicas observadas en compuestos
pertenecientes a la familia de las tiosemicarbazonas (TSC), los
hace atractivos para el desarrollo de nuevos fármacos. Resultados
previos del laboratorio mostraron que la tiosemicarbazona
de la 4,4-dimetoxibenzofenona (T44Bf) es un compuesto capaz
de inhibir la proliferación de la línea celular U937. El objetivo del
presente trabajo es evaluar la capacidad de dicha molécula de
inhibir la proliferación e inducir apoptosis en un panel de líneas
celulares utilizadas como modelos de LA (LMA: KG1a, HL60,
U937 y LLA: Jurkat) e iniciar la descripción de su mecanismo de
acción. Al evaluar la inhibición de la proliferación por reducción
de MTS y conteo celular, observamos que 48h de tratamiento
con T44Bf induce una inhibición de la proliferación concentración
dependiente con una CI50 de 5uM. La inhibición máxima alcanzada
para HL60 y U937 fue del 90% mientras que para KG1a y
Jurkat fue del 70%. Como indicadores de apoptosis evaluamos
mediante western blot los niveles de caspasa 3 y PARP clivados,
así como la actividad enzimática de caspasa 3 utilizando un kit
colorimétrico y la marcación con AnexinaV/IP en ensayos de
citometría de flujo. Los resultados obtenidos en estos ensayos
correlacionaron con la inhibición de la proliferación previamente
observada. Finalmente, en ensayos de western blot observamos
que T44Bf modula en forma tiempo dependiente los niveles de Bcl-
2 y pERK1/2 por un mecanismo independiente de la generación
de especies reactivas del oxigeno (determinado por la capacidad
de oxidar la zonda fluorescente DCF-DA). Estos resultados nos
permitieron postular a T44Bf como compuesto líder con actividad
proapoptótica capaz de modular a la proteína antiapoptótica Bcl-2
en diferentes modelos de LA humana.