Redescubriendo al AMPc. Nuevos horizontes para un viejo segundo mensajero.

DAVIO CARLOS

Congreso; LVI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2011

SAIC

Redescubriendo al AMPc. Nuevos horizontes para un viejo segundo mensajero. Prof. Dr. Carlos Davio. Laboratorio de Farmacología de Receptores. Cátedra de Química Medicinal. Departamento de Farmacología. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires. cardavio@ffyb.uba.ar La transducción de señales extracelulares ocurre a través de distintos tipos de receptores, entre los que se encuentran los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). Su papel resulta crucial, al punto que son el blanco de más del 25% de los agentes terapéuticos utilizados en el mercado y representan más del 50% de las ventas de la industria farmacéutica mundial. Numerosas señales extracelulares asociadas a GPCRs convergen en la producción de AMP cíclico (AMPc), existiendo una fina regulación a distintos niveles a fin de lograr especificidad de la señal. El AMPc fue el primer segundo mensajero intracelular descrito y su asociación a procesos metabólicos y relacionados al ciclo celular se ha incrementado en forma exponencial desde su descubrimiento al presente. Desde sus comienzos, nuestro grupo de trabajo ha destinado sus investigaciones a los mecanismos de señalización mediados por receptores de histamina tipo 2 (rH2) y sus efectos sobre los procesos de proliferación y diferenciación celular leucémica. Hemos descrito que la histamina activa varios mecanismos involucrados en la inducción de la diferenciación, entre ellos un importante incremento en la producción de AMPc a través del rH2, pero debido a su rápida desensibilización no es capaz de desencadenarla. En tal sentido, demostramos la importancia no sólo de la duración sino también de la intensidad de la señal de AMPc sobre el proceso de diferenciación celular leucémica. Asimismo, describimos a la quinasa GRK2 (quinasa de receptores acoplados a proteína G tipo 2) como la principal responsable de la desensibilización del rH2 y definimos su mecanismo molecular de acción. Sorprendentemente dicha quinasa induce la desensibilización del rH2 a través de un proceso dependiente de su dominio RGS e independiente de su fosforilación, diferente a lo descrito para varios GPCRs. Sin embargo, la actividad quinasa de GRK2 demostró ser necesaria para la internalización y resensibilización del receptor. Estas observaciones nos permitirían modular las diferentes actividades de GRK2 presentándola como un potencial blanco terapéutico. Recientemente hemos demostrado la presencia de un mecanismo de exclusión molecular de AMPc en diferentes modelos de leucemia mieloide aguda Aumentando la complejidad del sistema de la transducción de señales de los GPCR asociados a la vía del AMPc. De esta manera, los niveles de AMPc intracelulares (AMPci) resultan regulados no solo por las fosfodiesterasas de AMPc (PDEs) y la desensibilización de los receptores sino además, por proteínas de resistencia a multidrogas (MRPs), responsables de la exclusión del AMPc. El bloqueo específico de la expresión de MRP4 por shRNA permitió asignar a esta molécula un papel fundamental en el proceso de exclusión. Tanto el bloqueo farmacológico de MRPs, como la inhibición específica de MRP4, determinaron que el incremento en la intensidad y duración de la respuesta de AMPci conlleve a la inhibición de la proliferación asociada a la inducción de la diferenciación monocítica. Estos resultados confirman el papel del AMPci en el proceso de maduración celular leucémica, aportando la primera evidencia experimental que MRP4 y la exclusión celular de AMPc representarían un nuevo blanco para terapias diferenciantes en leucemias. Los avances que muestran la complejidad, la robustez y el tramado en forma de red de los procesos biológicos sugieren la necesidad de repensar la farmacología molecular. De esta forma la complejidad de los sistemas biológicos, en lugar de ser un obstáculo, puede ser explotada para el desarrollo de nuevos fármacos si se la comprende y analiza con este fin. En este contexto, en la presente exposición discutiremos el caso paradigmático del primer segundo mensajero intracelular descrito, el AMPc y su compleja red de transducción de señales. El fin último será redefinir potenciales blancos terapéuticos en el desarrollo futuro de nuevos fármacos más seguros y eficaces que puedan ser trasladados efectivamente a terapias aplicables en la clínica. Ningún descubrimiento se haría ya, si nos contentásemos con lo que sabemos. Fernandez N, et al., J Biol Chem, 286(77): en prensa, 2011; Copsel S, et al., J Biol Chem. 286(9): 6979–6988, 2011; Tubio MR el al., J Biol Chem. 285(20):14990-8, 2010; Fernandez N, et al., Mol Pharmacol. 74(4):1109-1118, 2008; Monczor F, et al., Biochem Pharmacol. 71(8):1219-1228, 2006; Fernandez N, et al., Mol Pharmacol. 62(6):1506-1514, 2002; Shayo C, et al., Mol Pharmacol. 60(5):1049-1056, 2001; Shayo C, et al., Mol Pharmacol. 51(6):983-990, 1997.