Reconocimiento de sustrato y evolución de metalo beta lactamasas: un juego perverso entre promiscuidad y diversidad

A. J. VILA

Jornada; XXIII Jornadas Argentinas de Microbiología, Asociación Argentina de Microbiología; 2008

Asociación Argentina de Microbiología

El principal mecanismo de resistencia bacteriana a la acción de los antibióticos beta-lactámicos es la producción de beta lactamasas, es decir, enzimas que hidrolizan estos fármacos inactivándolos por completo. En la última década se ha observado una creciente presencia en infecciones hospitalarias de resistencia debida a las llamadas metalo beta lactamasas (MBLs), que contienen uno o dos iones Zn(II) en su sitio activo, esenciales para su actividad. Estas enzimas no presentan relación de secuencia, estructural ni mecanística con las serín beta lactamasas (ampliamente estudiadas por más de 30 años). Al momento no existen inhibidores de uso clínico para las metalo beta lactamasas, que son refractarias a la acción del ácido clavulánico. En nuestro grupo estudiamos los determinantes estructurales de la función en metalo beta lactamasas de distintas fuentes bacterianas, con el objetivo de hallar elementos estructurales y mecanísticos comunes para guiar el diseño de inhibidores. Uno de los aspectos más sorprendentes de estas enzimas ha sido su amplia promiscuidad en cuanto a los sustratos β-lactámicos, lo cual las vuelve un serio problema clínico. Por lo tanto, estas enzimas carecen de un sitio prototípico de reconocimiento de sustrato como las serín lactamasas y (además), poseen una amplia diversidad estructural, lo cual hace muy difícil la búsqueda de elementos en común. Mediante estudios estructurales, de enzimología y de mutagénesis tanto dirigida como al azar, hemos disecado los elementos mínimos que estas enzimas utilizan para hidrolizar antibióticos, pudiendo proponer un mecanismo de acción común a todas ellas. Por otra parte, el uso de técnicas de evolución in vitro nos permite anticipar futuros eventos de resistencia.