Respuesta inmune en criptococosis

CHIAPELLO LS

Buenos Aires

Mesa redonda; XII Congreso Argentino de Microbiología; 2010

Asociación Argentina de Microbiología

Respuesta Inmune en Criptococosis   Laura Chiapello   Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI). CONICET. Departamento de Bioquímica Clínica. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba. Email: chiapello@fcq.unc.edu.ar   La criptococosis humana se produce por  inhalación de levaduras o basidiosporas de Cryptococcus neoformans o C. gattii. Estas dos especies no solamente difieren en el genotipo, epidemiología y ecología sino también en  la fisiopatogenia durante la infección en el huésped. C. neoformans se comporta como un patógeno oportunista, causando infecciones latentes y es la especie más frecuentemente aislada en pacientes con SIDA. C. gattii tiene propiedades de un patógeno primario, siendo aislado más comunmente en individuos con una inmunidad normal. Los mecanismos de patogenicidad más investigados hasta ahora son los producidos por C. neoformans,  siendo pocos los estudios sobre C. gattii. En general, luego de la infección por C. neoformans, el individuo puede controlar y eliminar al microorganismo. Sin embargo, en otros casos la infección puede quedar latente en el pulmón o diseminarse a sitios extrapulmonares, con predilección por el sistema nervioso central. Esto va a depender fundamentalmente de la respuesta inmune del huésped y de la expresión de factores de virulencia microbianos. Modelos experimentales con animales susceptibles y resistentes a la criptococosis muestran que la genética del individuo influye en la diseminación extrapulmonar. La combinación de factores, tales como la respuesta de anticuerpos, la relación entre las citoquinas T helper 1 vs T helper 2 y la permisibilidad de los macrófagos a la replicación intracelular, probablemente causen la diferencia entre estos hospedadores. En el pulmón es fundamental la presencia de linfocitos T CD4 y CD8, que secretan citoquinas T helper 1 (Th1) para activar a los macrófagos. Los macrófagos pulmonares cumplen una función clave en la evolución de la infección, formando granulomas que destruyen al hongo y evitan la diseminación. Sin embargo,  en determinadas condiciones, C. neoformans puede sobrevivir y replicarse en los macrófagos del huésped. Recientemente se ha demostrado que la cepa hipervirulenta de C. gattii causante del brote epidémico en Vancouver tiene una alta capacidad para sobrevivir intracelularmente en los macrófagos.. También se ha observado,  que las levaduras pueden ser expulsadas de un macrófago por un fenómeno de extrusión del fagolisosoma e infectar una nueva célula, sin tener contacto con el ambiente extracelular. En nuestro laboratorio demostramos que altas concentraciones del polisacárido capsular, GXM, induce apoptosis de macrófagos de rata, fenómeno mediado por la producción de óxido nítrico (NO). Por otra parte, observamos que la opsonización de las levaduras con un anticuerpo anti-GXM es fundamental para una fagocitosis eficiente de C. neoformans y C. gattii. Estos experimentos revelaron que ambas especies se replican intracelularmente en los macrófagos y suprimen la producción de citoquinas proinflamatorias (IL-12, TNF) y NO, y estimulan la liberación de citoquinas anti-inflamatorias como TGF-b e IL-10. Estos macrófagos parasitados con C. neoformans o C. gattii eran incapaces de estimular la proliferación o producción de INF-g por linfocitos TCD4 o TCD8. Distintos estudios muestran que una vez que C. neoformans escapa del pulmón, los macrófagos podrían ser un vehículo para la diseminación, permitiendo la reproducción fúngica intracelular y la distribución en el hospedador. Trabajos publicados por nuestro grupo y estudios realizados en otros laboratorios demuestran que la sobrevida en circulación sanguínea dependería de la secreción de GXM. GXM libre suprime la proliferación e induce apoptosis de linfocitos T y estimula la producción de IL-10. La infección en el sistema nervioso central depende de la capacidad del hongo para cruzar la barrera hematoencefálica. Un mecanismo propuesto es que macrófagos infectados atravesarían la barrera con levaduras “escondidas” intracelularmente. Otro mecanismo demostrado es la penetración transcelular (transcitosis) de las levaduras a traves de células endoteliales microvasculares del cerebro. Recientemente se ha demostrado que la expresión de ureasa es fundamental para el pasaje de C. neoformans a travez de la barrera hematoencefálica. De manera similar a lo observado en pulmón, el crecimiento en cerebro estaría controlado por citoquinas y quemoquinas Th1 ya que ratones CBA/J, que producen una respuesta predominante Th1, son mas resistente a la criptococosis intracerebral que ratones C57BL/6, que producen un perfil Th2. En pacientes con SIDA y criptococosis diseminada se ha observado un nivel alto de citoquinas Th2. La infección de macrófagos alveolares por el VIH disminuye la actividad fungicida innata en estas células. No solamente el SIDA incrementa la suceptibilidad a la criptococosis, sino que C. neoformans influencia el curso de la infección del VIH. Se ha demostrado que GXM aumenta la infectividad del VIH en células susceptibles, probablemente debido al aumento en la unión de la proteína viral gp120 al CD4.