Estrategias para la radiosensibilización de células de melanoma radiorresistentes mediante la alteración de la función mitocondrial: nanopartículas de oro y antibióticos dirigidos a mitocondria

ATIA M ; MARIANI F; KLAMT F; TAVERNA PORRO M; PERONA M ; KEHL C; IBAÑEZ IL; GRISSI C; CAMMARATA A; JUVENAL G ; DURÁN H

Buenos Aires

Encuentro; XIX Encuentro de superficies y materiales nanoestructurados; 2019

El melanoma es un cáncer de alta capacidad metastásica y resistente a las terapias convencionales, por lo que es de extrema importancia la búsqueda de alternativas novedosas y efectivas para su tratamiento. En los últimos años, se ha sugerido al metabolismo del cáncer como un blanco prometedor para las terapias antitumorales. En este sentido, se ha descripto que las células multirresistentes de melanoma presentan un incremento de la respiración mitocondrial. La disrupción de este metabolismo en combinación con radioterapia podría ser, entonces, una estrategia terapéutica para el tratamiento de este tipo de cáncer altamente resistente. Por otro lado, los avances nanotecnológicos aplicados al área biomédica permiten proponer el direccionamiento de nanosistemas no sólo al tumor, sino también a organelas celulares, como la mitocondria. En particular, las nanopartículas de oro (AuNPs), biocompatibles y de capacidad radiosensibilizadora, pueden ser funcionalizadas para el direccionamiento a mitocondria. En base a estos antecedentes, el objetivo de este trabajo fue evaluar por un lado, la capacidad radiosensibilizadora de AuNPs funcionalizadas con el residuo mitocondriotrópico trifenilfosfonio (TPP) y por otro lado, el efecto terapéutico de un antibiótico, doxiciclina (DXC), que actúa por inhibición de la biogénesis mitocondrial.En primer lugar, se sintetizaron AuNPs por el método clásico de Turkevich y se funcionalizaron mediante la incorporación de polímeros tiolados de PEG conteniendo el residuo de TPP. La morfología, tamaño y potencial zeta de las AuNPs-TPP fueron evaluados por medio de espectrofotometría UV-Visible, microscopía electrónica de transmisión (TEM) y dispersión de luz dinámica (DLS). De esta forma, se obtuvieron sistemas coloidales monodispersos de aproximadamente 15 nm y 5 nm de diámetro. El potencial zeta presentó valores positivos confirmando la incorporación del catión de TPP. Se evaluó luego la capacidad radiosensibilizadora de las AuNPs-TPP en células de melanoma humano, A375-G10, caracterizadas por presentar alta actividad de respiración mitocondrial y por ser radio y quimio-resistentes. Estas células fueron tratadas con las AuNPs-TPP y posteriormente irradiadas con una fuente gamma de 137Cs (IR). En primer lugar, se evaluó la concentración a dosis de radiación fija (2 Gy). Luego se llevaron a cabo las curvas de sobrevida para la dosis de 500 µg/ml de AuNP-TPP, mostrando moderada capacidad radiosensibilizadora. Por otro lado, se realizaron curvas dosis-respuesta en células A375-G10 tratadas con concentraciones de DXC entre 10 y 1000 µM, demostrándose la capacidad de DXC de inhibir la actividad proliferativa de esta línea celular altamente dependiente de la respiración mitocondrial.Los resultados descriptos son promisorios respecto a la posibilidad de controlar las células resistentes de melanoma mediante una terapia dirigida a la mitocondria. Se espera avanzar en la funcionalización de las AuNPs-TPP con DXC, a fin de optimizar la acción del antibiótico a nivel mitocondrial y evaluar tratamientos combinados de DXC con IR. En conclusión, las propiedades físico-químicas y biológicas de estas nanopartículas funcionalizadas permiten proponer el desarrollo de plataformas multifuncionales teranósticas.