Tiosemicarbazonas derivadas de 1-indanonas n4-arilsustituidas: acción frente a Trypanosoma brucei y relación estructura-actividad

O. FUSCO; M. C. SORAIRES SANTACRUZ; E. BONTEMPI; L. M. FINKIELSZTEIN

Santa Fe

Congreso; XXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología (SAP); 2016

La enfermedad del sueño o tripanosomiasis africana es una parasitosis causadas por el protozoo Trypanosoma brucei (T. brucei), la cual es transmitida por la mosca tsetsé. Los fármacos con los que se cuenta actualmente presentan baja eficacia, numerosos efectos adversos, provocan resistencia y su respuesta es variable de acuerdo a la etapa de la enfermedad. En nuestra búsqueda de nuevas estructuras con potencial actividad frente a T. brucei, planteamos como objetivos la síntesis de una serie de tiosemicarbazonas derivadas de 1-indanonas N4-arilsustituidas (N4-TSCs), la evaluación de su actividad frente al parásito, la determinación de sus propiedades fisicoquímicas y su relación estructura-actividad.Las N4-TSCs fueron obtenidas mediante una reacción one-pot multicomponente asistida por radiación de microondas. Se obtuvieron buenos rendimientos en cortos tiempos de reacción, resultando esta metodología muy ventajosa respecto a la síntesis convencional en balón. Se determinó la actividad anti-T. brucei de las N4-TSCs sintetizadas y según los resultados, el compuesto 2 fue el de mayor actividad (CE50=2,50 μM). Mediante cálculos in-silico se determinaron parámetros físicoquímicos, tales como: número de aceptores y dadores de puente de hidrógeno, logaritmo del coeficiente de partición, superficie polar y volumen. Dada la correlación que existe entre las propiedades fisicoquímicas de una molécula con su perfil de biodisponibilidad, estos parámetros permiten inferir un índice de drogabilidad. Los valores obtenidos para las N4-TSCs se encuentran dentro de los rangos esperables para compuestos que podrían ser considerados potenciales fármacos. En cuanto al análisis de la relación estructura-actividad, se observó que la naturaleza del sustituyente en posición para en el grupo N4-arilo tiene un efecto importante en la actividad anti-T. brucei: los compuestos con sustituyentes aceptores de electrones fueron los más activos mientras que la presencia sustituyentes dadores de electrones presentan una disminución notable de la actividad. Se iniciarán estudios de la relación estructura-actividad cuantitativa (QSAR) con el fin de establecer los requerimientos estructurales óptimos para la actividad de estos compuestos promisorios