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IntroducciónEn los sistemas de liberación controlada de fármacos (SLCF), el objetivo es modular la velocidad de liberación de un fármaco desde un reservorio o matriz hacia un tejido u órgano diana, lo que puede ser logrado por medio del uso de membranas. En estos SLCF, se controla no sólo la masa total de fármaco suministrada a un paciente, sino también la velocidad a la que se administra el fármaco, proporcionando tres beneficios terapéuticos importantes: 1) el fármaco se dosifica lentamente en el cuerpo durante un largo período, evitando el problema de una sobredosis o una subdosificación que están asociados con la medicación periódica convencional, 2) el medicamento se puede administrar localmente, lo que permite obtener altas concentraciones del fármaco en el sitio de acción, minimizando los efectos secundarios asociados a una administración sistémica, 3) los dispositivos de liberación controlada generalmente igualan o mejoran los efectos terapéuticos de los medicamentos convencionales, utilizando solo una fracción de la concentración del principio activo. En este trabajo se prepararon y caracterizaron membranas de poli(3-hidroxibutirato) (PHB) cargadas con dexametasona (DEXA) y se evaluó la velocidad de liberación del fármaco a partir de esta plataforma. La DEXA es un glucocorticoide sintético, ampliamente utilizado como antiinflamatorio e inmunosupresor. El PHB es un poliéster lineal perteneciente a la familia de los polihidroxialcanoatos (PHA). Se sintetiza por fermentación bacteriana y en comparación a los otros integrantes de dicha familia (polihidroxivalerato, polihidroxihexanoato, etc.), es producido en mayor cantidad por bacterias de diversos géneros. Su estructura química y una imagen de las inclusiones del mismo dentro de la célula bacteriana, se presentan en la Figura 1. Figura 1: Estructura química del poli(3-hidroxibutirato) e imagen típica de una bacteria conteniendo gránulos de este polímero.Los principales estudios de este material se deben a que es biocompatible, reabsorbible y biodegradable, pudiendo convertirse completamente en dióxido de carbono y agua por la acción de microorganismos en ambientes naturales. Además está incluido en la lista GRAS (Generally Recognized as Safe) de la FDA (Food & Drug Administration). Es por ello que está siendo estudiado ampliamente en medicina, alimentos y como material de embalaje. Materiales y MétodosEl PHB empleado es un polvo blanco amarillento, con una pureza superior al 99,5% y un contenido de humedad inferior al 0,3%. El peso molecular promedio es de 524.000 g/mol, según la información proporcionada por los proveedores. Las etapas de síntesis de las plataformas poliméricas se resumen a continuación: Se disolvió el polímero en cloroformo, 6%p/v., en un baño a 60°C, manteniendo una agitación continua hasta la disolución del polímero.Se incorporó la DEXA y se continuó con agitación para homogeneizar la misma. La solución se vertió en placas de Petri y se dejó evaporar lentamente el solvente durante 2h.Se mantuvieron en estufa a 40°C durante una semana luego de ocurrida la evaporación total del disolvente, de manera que el PHB alcance su máxima cristalinidad. El espesor promedio determinado por medio de un micrómetro digital fue de 116µm.Para realizar las mediciones de la cinética de liberación se colocó una porción definida de membrana (1x1 cm2) previamente pesada y con espesor medido, en contacto con 3 ml del medio de liberación (solución fisiológica), a 37°C. Las muestras se tomaron a intervalos de tiempo preestablecidos removiendo totalmente la solución en contacto con la membrana y reponiendo con igual volumen de solución fresca. Se procedió luego a cuantificar la cantidad de DEXA disuelta por espectrofotometría UV/VIS (λ= 244 nm). . Para evaluar la completa evaporación del solvente de las membranas y las posibles interacciones polímero/fármaco se utilizó un espectrofotómetro infrarrojo (FTIR), evaluando por transmisión las membranas realizadas sobre placas de silicio monocristalino pulidas a espejo, material de soporte cuyas bandas no interfieren en el IR. ResultadosLa cinética de liberación se determinó utilizando el modelo de Korsmeyer, que plantea la ecuación M_t⁄M_∞ =K.t^n , donde M_t⁄M_∞ es la fracción de droga liberada al tiempo t, K es la constante de velocidad para el modelo de Korsmeyer y n es el exponente que caracteriza el mecanismo de liberación. Los resultados muestran que la membrana modula la liberación de DEXA, con una constante de velocidad K=0,1786 mg/min y n=0,3172. En los casos donde el sistema de liberación es un material poroso, la constante n puede tomar valores menores que 0,5 puesto que se combinan mecanismos de difusión a través de una matriz parcialmente hinchada y también a partir de los poros con líquido. Figura 2. Perfil de liberación de DEXA en solución fisiológica a 37ºC, desde membranas de PHB. Por otro lado los resultados de FTIR demuestran que no hay restos de cloroformo en la estructura de la membrana y que el fármaco no modifica sus características químicas al ser disuelto en el sistema PHB/cloroformo, por lo que no habría incompatibilidad para su aplicación tópica. ConclusionesEstos resultados nos permiten concluir que las membranas de PHB tienen la capacidad de modular la liberación de DEXA, manteniendo su integridad como material dado las características de elevada cristalinidad del polímero. Esto evita que las membranas se hinchen excesivamente y erosionen en solución fisiológica, pudiendo constituir adecuadas plataformas para la liberación controlada de dexametasona para aplicación tópica.