Tratamiento con nanopartículas de benznidazol en la infección crónica murina por Trypanosoma cruzi nicaragua.

CLAUDIO J. SALOMON; MÓNICA I. ESTEVA; NILDA PRADO; MARCELA S. RIAL; YÉSICA NANA; LAURA E. FICHERA; JACQUELINE BUA; EVA CAROLINA ARRUA

Santiago

Congreso; FLAP XXIV Congreso Latinoamericano de Parasitología; 2017

Tratamiento con nanopartículas de benznidazol en la infección crónica murina por Trypanosoma cruzi Nicaragua.Rial Marcela1, Arrúa Eva2,3, Nana Yésica1, Esteva Mónica1, Bua Jacqueline1,4, Prado Nilda1, Salomon Claudio2,3,4, Fichera Laura1,41Instituto Nacional de Parasitología Dr. M. F. Chaben, ANLIS/ Malbrán, Ministerio de Salud, Buenos Aires, Argentina; 2. Instituto de Química Rosario, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (IQUIR-CONICET), Rosario, Argentina; 3. Área Técnica Farmacéutica, Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario, Rosario, Argentina; 4. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires, Argentina.INTRODUCCIÓNEvaluamos el efecto de nuevas nanoformulaciones de Benznidazol (BNZ-nps) en ratones con infección crónica por Trypanosoma cruzi Nicaragua (TcN) (Grosso y col. Exp Parasitol. 2010) con el propósito de reducir la progresión de la patología cardíaca administrando bajas dosis del fármaco y disminuír los efectos adversos del BNZ evidenciados en pacientes.ANTECEDENTESEn trabajos previos (Scalise y col. Am J Trop Med Hyg. 2016), mostramos que ratones C3H/HeN infectados con TcN en fase aguda y tratados con 10, 25 o 50 mg/kg/día de BNZ-nps, sobrevivieron en un 100% y que los anticuerpos específicos para T. cruzi disminuyeron comparados con los títulos de los no tratados. La parasitemia por PCR mostró que el 80% de los ratones tratados con BNZ-nps 25 mg/kg/día fueron negativos para TcN y con BNZ-nps 50 mg/kg/día un 50%. Los corazones de los ratones infectados no tratados mostraron focos inflamatorios múltiples y extensos que con los tratamientos con BNZ-nps se revirtieron (Rial y col. PLOS NTD. 2017).OBJETIVOEl objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto de las BNZ-nps en la fase crónica de la infección por TcN en ratones C57BL/6J mediante dos esquemas de administración, diario e intermitente, con el fin de disminuir la cantidad total de droga administrada.METODOLOGÍARatones C57BL/6J hembras se infectaron con 3000 tripomastigotes/ratón y se trataron en la fase crónica con 30 dosis diarias de BNZ-nps en concentraciones de 25 o 50 mg/kg/día o 13 dosis intermitentes (1 dosis cada 7 días) de 50 o 75 mg/kg/día.A los 6 meses post infección se evaluó la efectividad de los tratamientos mediante parasitemia en sangre por qPCR, serología por ELISA, histopatología de los corazones mediante índices de inflamación y fibrosis y las alteraciones eléctricas por electrocardiogramas.RESULTADOS1. Evaluación de la parasitemia por qPCR en sangre de ratones infectados no tratados y tratados con BNZ-nps. El 100% de las qPCR de los animales tratados fueron negativas.2. Indice de inflamación del tejido cardíaco de ratones infectados no tratados y tratados con BNZ-nps, mediante histopatología con tinción de Hematoxilina?Eosina. Todos los ratones tratados con BNZ-nps presentaron menos infiltrados de celulas mononucleares.3. Indice de fibrosis del tejido cardíaco de ratones infectados no tratados y tratados con BNZ-nps, mediante histopatología con tinción de tricrómico de Masson. Con todos los tratamientos la fibrosis disminuyó significativamente.4. Las muestras de sueros de los ratones infectados no tratados y tratados con BNZ-nps fueron analizadas mediante la técnica de ELISA. Los anticuerpos específicos para T. cruzi en el suero de los ratones tratados disminuyeron comparados con los títulos de los no tratados.5. Alteraciones cardíacas en ratones no infectados, infectados no tratados y tratados con BNZ-nps. Los electrocardiogramas muestran la normalización de la disminución de la frecuencia cardiaca y del aumento del intervalo PR luego de los tratamientos.CONCLUSIONES El tratamiento intermitente de 50 mg/kg/día, con una dosis total más baja de BNZ (650 mg/kg) brinda resultados similares a las altas dosis del tratamiento diario evitando la progresión de la fibrosis. El tratamiento con BNZ-nps podría resultar efectivo para tratar con éxito la enfermedad de Chagas disminuyendo la cantidad de BNZ administrada sin perder la eficacia, en función de la traslación futura a pacientes.