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IntroducciónNeocriptolepina es uno de los numerosos alcaloides aislados de Cryptolepis sanguinolenta (Figura 1), una especie ampliamente utilizada en etno-medicina africana para tratar diversas dolencias que abarcan desde cuadros febriles, procesos inflamatorios e hipertensión hasta enfermedades tales como malaria y hepatitis. Se sabe que el mecanismo de acción de Neocriptolepina reside en el poder que posee para interactuar con el ADN blanco, como agente intercalante de bases, e inhibir la acción de la enzima ADN Topoisomerasa II. Esta misma actividad citotóxica se ha observado también en una variedad de derivados sintéticos. Esta particular molécula pertenece a la familia de las Indoloquinolinas, caracterizadas por poseer en su estructura un anillo indólico y otro quinolínico fusionados. El aislamiento e identificación de Neocriptolepina fue llevado a cabo simultánea e independientemente en 1996 por los grupos de Schiff y Pieters; no obstante, su síntesis química ya había sido reportada muchos años antes por al menos Holt y Petrow y el grupo de Peczynska-Czoch. En los últimos años se han reportado numerosas síntesis de esta indoloquinolina, con los más variados rendimientos y resultados. Por su parte, el compuesto 2 registra dos síntesis. Dada la importancia y versatilidad de Neocriptolepina y sus derivados como potenciales agentes terapéuticos, se propone llevar a cabo una síntesis concisa, eficiente y eco-amigable de 6-metilquinindolina (Figura 1), un isómero del producto natural, como parte de un estudio preliminar hacia la síntesis total de Neocriptolepina.Metodología y ResultadosPara llevar a cabo la síntesis total de 2 se propuso un análisis retrosintético (Esquema 1). Este sugiere una amidación intramolecular y demanda aprovechar la acidez de los protones α-carbonilo de la amida 3 para ciclar el anillo quinolínico. Este análisis señala al ácido o-nitrofenilacético (4) y a 2-aminobenzaldehído (5), accesible desde 6, como precursores lógicos y requiere la unión de ambos fragmentos (3). Según el análisis retrosintético planteado, se partió de 2-nitro benzaldehído (6), que fue sometido a reducción con Fe0 y NH4Cl en etanol-agua a reflujo por 70 minutos para dar la correspondiente amina 4 con rendimiento del 96% (Esquema 2). Posteriormente, sobre éste se efectuó una amidación con ácido 2-nitrofenilacético (4), tras explorar diversas condiciones y reactivos. Uno de los mayores desafíos de esta etapa guardó estrecha relación con la solubilidad de los materiales de partida y la baja reactividad de la anilina. El acoplamiento de interés fue logrado empleando POCl3, piridina como base de Bronsted y para neutralizar el HCl formado en la reacción, y cantidades catalíticas de DMF. Luego de 24 h a 25ºC en CH2Cl2, se logró la formación in-situ del cloruro de ácido y su reacción a la amida correspondiente 3 (82% de rendimiento). La condensación siguiente se ejecutó cuantitativamente con K2CO3 en DMF a 60ºC por 16 h, obteniéndose 7 como un sólido amarillento. El crudo fue sometido a reducción con Fe0 y NH4Cl en etanol-agua a 130ºC por 180 minutos, generando 99% de la amina 8. Tras la reducción del grupo nitro presente en la molécula, se procedió a desarrollar la segunda ciclación, para dar 93% del tetraciclo 9, empleando clorhidrato de piridina a 240ºC por 12 minutos. Finalmente, para realizar la metilación en el N-6 del intermediario 9 se adoptó una estrategia eco-amigable con carbonato de metilo bajo catálisis de DMF/DABCO a 90ºC por 24 h, obteniéndose así 72% de 6-metilquinindolina (2).ConclusionesSe desarrolló una síntesis de 6-metilquinindolina (2), un isómero no-natural de Neocriptolepina, por metilación selectiva de N-6 del intermediario tetracíclico 9. La síntesis fue llevada a cabo con reactivos eco-amigables lo cual simplificaría el proceso de escalado, evitando la generación de productos contaminantes.