SÍNTESIS DE DERIVADOS DE AZITROMICINA BIOTRANSFORMABLES POR LA ENZIMA MEGOSAMINILTRANSFERASA

EXEQUIEL O. J. PORTA; BÁRBARA A. BERCOVICH; EDUARDO RODRÍGUEZ; GUILLERMO R. LABADIE

Mar del Plata

Simposio; XX Simposio Argentino de Química Orgánica; 2015

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

Los macrólidos son un grupo de antibióticos naturales o semisintéticos estructuralmente relacionados entre sí. Se caracterizan por poseer un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, decorados con desoxiazúcares. El primer miembro de esta familia fue aislado hace 60 años de Streptomyces erytherus. Esta familia de compuestos ejercen su mecanismo de acción por inhibición de la síntesis proteica de microorganismos (inhibición de la translocación de aminoacil ARNt y la peptidil transferasa). Son antibióticos de amplio espectro, utilizado en la profilaxis de una enorme variedad de afecciones causadas por bacterias. A pesar de su elevada seguridad y actividad, en las últimas décadas han aparecido un elevado número de cepas bacterianas resistentes por lo que la comunidad científica y farmacéutica han incrementado sus esfuerzos en la búsqueda de nuevos derivados de macrólidos con propiedades biológicas.En ese contexto, la modificación de los patrones de glicosilación de los macrociclos aparece como una prometedora alternativa para generar nuevos compuestos. Una de las alternativas es introducir nuevos azúcares mediados por glucosiltransferasas. Las glucosiltransferasas son enzimas que catalizan la transferencia de un residuo de azúcar a una molécula aceptora. Nuestra estrategia consiste en preparar una serie de derivados de azitromicina, seguida por la biotransformación de estos sustratos mediados por la megosaminiltransferasa MegDI/MegDVI (transfiere un grupo megosamina al oxhidrilo ubicado en el carbono 6 de la macrolactona). Esta enzima exhibe cierta flexibilidad de los macrólidos sustratos, permitiendo realizar modificaciones principalmente focalizadas en el grupo amino de la desosamina.Durante la etapa sintética logramos demetilar selectivamente el grupo amino terciario del azúcar desosamina, aún en presencia del grupo amino terciario del macrociclo, en dos pasos y con elevada eficiencia. A continuación efectuamos una serie de 5 N-alquilaciones con diferentes motivos apolares. La caracterización de estas moléculas se realizó con la utilización de cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masa. Finalmente, durante la etapa de biotransformación con la megosaminiltransferasa MegDI/MegDVI se ensayaron las moléculas preparadas, hallando que el derivado de azitromicina N-alquilado con un grupo etilo es un buen sustrato de la enzima.