IQUIR   05412
INSTITUTO DE QUIMICA ROSARIO
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Preparación y actividad biológica de triazolil-esteroles.
Autor/es:
PORTA, EXEQUIEL; CARVALHO, PAULO; TEKWANI, BABU; AVERY, MITCHELL; LABADIE, GUILLERMO R.
Lugar:
Los Cocos, Cordoba.
Reunión:
Workshop; 3er Workshop argentino de química medicinal; 2008
Resumen:
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Las enfermedades parasitarias tienen un fuerte
impacto en la salud pública de países en desarrollo y en algunas regiones
constituyen la principal causa de deceso. Muchas de estas infecciones son
causadas por parásitos protozoarios entre las que se encuentran la malaria, la
leishmaniasis y las tripanosomiasis. El ergosterol es el esteroide análogo al
colesterol en humanos, que cumple un rol estructural en las membranas de los
tripanosomatidos. Estructuralmente se diferencia del colesterol, por lo que su
biosíntesis involucra enzimas que no están presentes en su biosíntesis. Una de
estas enzimas es la C24-esterol
metiltransferasa, que cataliza la conversión de zimosterol en fecosterol, que
consiste en la introducción de un grupo metilo en C-24 de zimosterol con
isomerización del doble enlace. El mecanismo propuesto para esta enzima
consiste en la transferencia de un grupo metilo del S-Adenosil-L-metionina
(SAM) al doble enlace (C24-C25) pasando por un carbocatión intermediario; generando
finalmente Fecosterol. Ha sido demostrado,1 que cuando la cadena
lateral del esterol posee nitrógenos, los compuestos inhiben la enzima imitando
los estados de transición postulados
para el mecanismo de acción de la misma. Con este objetivo, nos propusimos
preparar triazolil-esteroles con grupos en la cadena lateral que soporten
densidades de carga positiva. Para sintetizar los triazolil-esteroles partimos
de pregnenolona, que fue debidamente funcionalizada, completando la síntesis mediante
click chemistry2 en paralelo. Los productos fueron ensayados
frente a distintos tipos de bacterias y los
parásitos responsables de la leishmanisis visceral (L. donovani) y la malaria (P. falciparum).
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Referencias:
1- Magaraci, F.; Jimenez-Jimenez, C.; Rodrigues, C.; Rodrigues, J. C. F.;
Braga, M. V.; Yardley, V.; De Luca-Fradley, K.; Croft, S. L.; De Souza, W.;
Ruiz-Perez, L. M.; Urbina, J.; Gonzalez Pacanowska, D.; Gilbert, I. H. J. Med. Chem. 2003, 46, 4714.
2- Rostovtsev,
V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-9.