DE LA DROGA AL GEN Y DE AHI A LA DROGA: SINTESIS DE ANALOGOS DE SALIRASIB COMO NUEVOS AGENTES ANTIPASARITARIOS

EXEQUIEL O. J. PORTA; GUILLERMO R. LABADIE

Mar del Plata

Simposio; XIX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Las enfermedades parasitarias desatendidas incluyen a las protozoasis (producida por parásitos protozoarios) entre las que se pueden incluir malaria, leishmaniasis, la enfermedad de Chagas y la del sueño, todas ellas con una alta tasa de mortalidad y morbilidad. En el año 2011, se reportó una estrategia descripta como "drug to genome to drug",un novedoso e interesante enfoque para encontrar nuevos agentes quimioterapéuticos. La estrategia consiste en llevar a cabo un cribado de una pequeña biblioteca de análogos de fármacos cuyos blancos son conocidos en humanos y tienen un ortólogo en microorganismos patógenos. En particular hemos visualizado en la ruta de farnesilación de proteínas una enzima clave con el objeto de aplicar esta estrategia, la Isoprenilcisteín Carboximetil Transferasa (ICMT). Esta enzima cataliza el último de los tres pasos en la vía de la prenilación proteica. Por otro lado el Salirasib® (ácido S-farnesil tiosalicílico) es un potente inhibidor de la ICMT humana y se encuentra en fase clínica (Etapa I/II) como agente anticancerígeno. Hemos preparado de manera eficiente una colección de 26 análogos de Salirasib® con buenos rendimientos globales, sintetizando todos los compuestos a partir del ácido tiosalicílico comercial. La estructura de los análogos tienen los elementos esenciales para el anclaje adecuado a la enzima. Los sustituyentes de la cadena lateral fueron seleccionados para explorar los requisitos electrónicos y estéricos del blanco molecular, utilizando para el diseño racional herramientas quimioinformáticas. Los 26 productos, así como productos intermedios de reacción, se ensayaron in vitro contra los parásitos responsables de la leishmaniasis visceral (L. donovani), malaria (P. falciparum), tripanosomiasis africana (T. brucei) y la enfermedad de Chagas (T. cruzi). La citotoxicidad de los compuestos se evaluó en células mamíferas Vero. Los resultados de actividad antiparasitaria de los compuestos ensayados son muy prometedores. En muchos casos se lograron mejoras significativas en comparación con los fármacos comerciales utilizados en estas enfermedades. Ninguno de los compuestos mostró citotoxicidad en células de mamífero.