SÍNTESIS DE BENCILAMINAS SUSTITUIDAS CON ACTIVIDAD LEISHMANICIDA

DIEGO GHIANO; PAULO B. CARVALHO; BABU TEKWANI; MITCHELL A. AVERY; GUILLERMO R. LABADIE

Lanus, Buenos Aires

Workshop; 4to Workshop argentino de química medicinal; 2010

Asociación Química Argentina

Introducción Las enfermedades parasitarias constituyen una de las principales causas de muerte en países en desarrollo. La búsqueda de nuevas drogas contra estas enfermedades es altamente necesaria debido a los problemas de toxicidad e ineficiencia asociados con las drogas actualmente en uso. La leishmaniasis es una de estas enfermedades, que se transmite a través de la hembra de la mosca de la arena, siendo endémica en muchos países tropicales y subtropicales. 1 Basándonos en experiencias previas en nuestro grupo2 y en estructuras informadas previamente en la literatura diseñamos bencilaminas sustituidas como posibles agentes quimioterapeúticos, que pueden ser fácilmente preparados mediante síntesis en solución en paralelo. Metodología Tomando como modelo los productos preparados previamente mediante síntesis en fase sólida, nos propusimos preparar una nueva colección de compuestos usando síntesis en solución para generar productos que no podían o eran de difícil acceso mediante síntesis en fase sólida. Partiendo de distintos aldehídos aromáticos se realizó en primer lugar una aminación reductiva con anilinas sustituidas y otras aminas, y posteriormente se realizó una alquilación de la amina secundaria acelerada por microoondas. Como resultado de esta síntesis se prepararon más de 20 productos a los que se les determinó la actividad antiparasitaria frente a los parásitos responsables de la leishmaniasis visceral (L. donovani) y la malaria (P. falciparum) como así también su citotoxicidad (células vero). Resultados Se realizaron las reacciones de aminación reductiva siguiendo las condiciones descriptas por Abdel-Magid y col. 3 Utilizando triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético en DCM se obtuvieron los productos esperados con rendimientos promedio superiores al 80%. A continuación, se optimizaron las condiciones de alquilación de las aminas secundarias utilizando carbonato de potasio en DMF y acelerada por microondas. Se logró reducir los tiempos de reacción desde 18 horas para la reacción realizada en DMF a 120 ºC a una completa conversión a productos en 20 a 45 minutos cuando se usó microondas, dependiendo del sustrato. Los compuestos se purificaron mediante cromatografía en columna y fueron remitidos para la determinación de actividad biológica. Los resultados obtenidos mostraron que los compuestos no presentan actividad antimalárica, pero en general producen la inhibición de la propagación de L. donovani con IC50 que llegan en los mas activos a niveles del µg/mL Conclusiones Se preparó de manera sencilla una colección de bencilaminas sustituidas que presentó actividad leishmanicida. Los compuestos mostraron una interesante relación estructura-actividad, en donde se observa que la actividad es dependiente de la sustitución de los anillos aromáticos. Si bien los valores de IC50 encontrados no están por debajo de los de las drogas comerciales usadas como control, dada la sencillez de la preparación y los perfiles de actividad mostrados, esta síntesis puede ser considerada el punto de partida para el desarrollo de nuevos compuestos con actividad leishmanicida. Referencias 1- Croft, S. L.; Yardley, V. Curr. Pharm. Des. 2002, 8, 319-342. 2 - Labadie, G. R.; Carvalho, P.B.; Batra, S.; Choi, S.-R.; Khan, S.I.; Tekwani, B.L. ; Avery, M.A. Med. Chem. Res. 2005, 14, 332-346 . 3- Abdel-Magid, A. F. ; Carson, K. G. ; Harris, B. D. ; Maryanoff, C. A. ; Shah, R. D. J. Org. Chem.,1996,61, 3849-3862