Mutaciones en el domino quinasa de BCR/ABL en pacientes con leucemia mileoide crónica (LMC) resistentes al tratamiento

CALVO KARINA; PRATTI ARIANNA ; CARBONELL MARIA; BRAGÓS IRMA; OJEDA MARA

Buenos Aires

Congreso; 72ª Congreso de Bioquímica; 2017

ABA - ASOCIACION BIOQUIMICA ARGENTINA

Introducción: La LMC es una enfermedad clonal de la stem cell hematopoyética. Es causada por la translocación t(9;22, que da origen al gen de fusión bcr-abl que cofifica una tirosin- quinasa (TK) constitutivamente activa. Imatinib fue el primer inhibidor de TK (ITK) aprobado para el tratamiento de la LMC en 2001. Posteriormente fueron aprobados otros ITK como Dasatinib y Nilotinib y más tarde fueron desarrollados Bosutinib y Ponatinib. Si bien el tratamiento con ITK es altamente efectivo, un tercio de pacientes que inician terapia con Imatinib experimentan resistencia al tratamiento manifestándose como falta o pérdida de respuesta o como progresión de la enfermedad. Aproximadamente la mitad de los pacientes con resistencia a los ITK tienen mutaciones en el dominio kinasa de BCR/ABL. Objetivos: Investigar la frecuencia y distribución de mutaciones en el dominio quinasa de BCR/ABL en pacientes con LMC resistentes al tratamiento con ITK. Materiales y métodos: Se extrajo RNA de sangre periférica o médula de ósea (MO) de 31 pacientes con LMC resistentes al tratamiento. A partir del cDNA obtenido por retrotranscripción, se investigó la presencia de mutaciones mediante PCR anidada seguido de secuenciación. Resultados: Se encontraron 11 mutaciones diferentes en 13 (41,9%) de 31 pacientes resistentes al tratamiento con ITK. La mutación más frecuentemente encontrada fue la T315I, en 3 pacientes (23.1%), mientras que las demás mutaciones fueron encontradas en un paciente diferente cada una. (7,7%). Dos mutaciones se localizaron en el P ? Loop del dominio quinasa del bcr/abl (M244V y E255K), 3 en el A ? Loop (V379I, H396R y A397P), 2 en el sitio de unión al ATP (T315I y F317L) y 2 mutaciones fuera de estos sitios (T272A y V304D); además se encontró una deleción del exón 7 que produce un codón stop y un bcr/abl truncado. Aparentemente, esta última es resultado de un mecanismo de splicing alternativo y no está asociado a resistencia al tratamiento. Conclusiones: La frecuencia de mutaciones en el dominio quinasa en pacientes resistentes al tratamiento con ITK es alta. Dado que se conocen mutaciones asociadas a resistencia para los distintos ITK, su búsqueda en estos pacientes es importante para orientar al médico en cuanto al cambio de medicación o incluso para adoptar otra conducta terapéutica como el transplante de MO en caso de mutaciones altamente resistentes como la T315I.