Interacción entre SIRT1 y PPARalfa (PPARa) en preneoplasia hepática

CASELLA, M.L.; CEBALLOS, M.P.; PARODY, J.P.; CARRILLO, M.C; ALVAREZ, M.L.

Rosario

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiología; 2012

Socidedad Argentina de Fisiología

Las sirtuinas (SIRTs) son proteínas deacetilasas NAD+-dependientes. En mamíferos hay siete SIRTs (SIRT 1 a 7), las que presentan un rol crítico en diferentes procesos biológicos, como regulación de la expresión génica, del metabolismo, de apoptosis y supervivencia celular, e inflamación. Con respecto al cáncer, SIRT1 parece desempeñar un rol contradictorio, ya que diversos estudios le adjudican tanto propiedades supresoras como promotoras tumorales. El receptor activado por proliferadores peroxisomales α (PPARα) es un factor de transcripción que media la respuesta a los cambios en la disponibilidad sistémica de combustible metabólico y además es un regulador clave del crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis. Se ha demostrado que SIRT1 interactúa con PPARα para regular el metabolismo hepático de lípidos. Esta interacción también ha sido descripta en la patogénesis de enfermedades cardíacas; sin embargo, aún no hay estudios que la vinculen al desarrollo de cáncer. Al respecto, nuestro grupo ha demostrado en ratas que durante la preneoplasia hepática (etapa temprana del desarrollo tumoral) los niveles de PPARα están aumentados con respecto a animales controles no tratados. Además, el tratamiento con quercetina (inhibidor de PPARα) conduce a un menor desarrollo de lesiones preneoplásicas. Nos proponemos analizar el papel de SIRT1 en el desarrollo de la carcinogénesis hepática y su relación con PPARα. Ratas Wistar macho adultas fueron divididas en 3 grupos: control (C), con preneoplasia hepática o iniciadas-promovidas (IP) y animales IP tratados con quercetina 20 mg/kg (Q20). Para determinar el nivel de SIRT1 en preneoplasia hepática, se compararon lisados totales de los grupos C e IP por Western blot, observando un aumento de SIRT1 (+75%*) en los animales IP. Además, confirmamos que PPARα se encuentra disminuido (-48%*) en Q20 con respecto a IP. El análisis de los niveles de SIRT1 en el grupo Q20 mostró un aumento de la proteína (+95%*) con respecto a animales IP (*p