Optimización iterativa de biorreactores para producción de biomasa

ERNESTO C. MARTINEZ; MARTIN F. LUNA

Bahía Blanca

Congreso; Congreso Argentino de Ingeniería Química; 2017

Asociación Argentina de Ingenieros Químicos

En la industria biotecnológica, la optimización juega un rol fundamental en el desarrollo y escalado de procesos. Un proceso promisorio a escala laboratorio puede presentar resultados insatisfactorios al pasar a escala piloto o industrial ya que distintas condiciones de operación así como consideraciones económicas inicialmente no contempladas pueden hacer caer la producción o aumentar gastos de operación. Por lo tanto, métodos para obtener condiciones de operación óptimas del proceso resultan de gran utilidad, especialmente en las etapas iniciales de desarrollo. Dentro de estas metodologías, los métodos basados en modelos matemáticos resultan interesantes por su rápida convergencia hacia zonas de alta performance del proceso. Sin embargo, la complejidad asociada a los bioprocesos sumada al corto tiempo de desarrollo típico de la industria biotecnológica hace difícil contar con modelos que representen de manera precisa el proceso para todas las condiciones de operación. Por otro lado, métodos de optimización puramente experimentales permiten prescindir de la idea de un modelo matemático, pero resultan en general "caros" desde el punto de vista operacional, requiriendo muchos experimentos para generar mejoras considerables del proceso. En base a esto, una combinación de ambos enfoques resulta interesante para lograr mejoras en el proceso de manera rápida y eficiente. En este trabajo se presenta un método de optimización basado en modelos que utiliza la información generada experimentalmente para actualizar las predicciones y corregir las condiciones de operación de manera iterativa. Una vez optimizado el proceso usando el modelo matemático, este diseño se prueba experimentalmente y la información generada se utiliza para mejorar el modelo. De esta manera, el modelo predice mejor en condiciones de alta performance maximizando el aprovechamiento de la información experimental y mejorando incrementalmente la performance del proceso. El método se detiene cuando ya no pueden encontrarse mejores condiciones de operación [1].La metodología propuesta puede ser útil para la optimización de un proceso de producción de biomasa de levadura en un reactor fed-batch. La levadura es ampliamente usada en la industria farmacéutica y alimenticia. Los grandes avances en ingeniería genética y en biotecnología han permitido modificar este microorganismo para que su metabolismo exprese distintos compuestos [2]. También su adaptabilidad al medio y su eficiencia energética se han incrementado notablemente, y la diferencia en la performance de organismos mejorados y organismos subóptimos es clave en el éxito comercial de un proceso productivo. En la práctica, la levadura funciona en el reactor como un catalizador que transforma una fuente de carbono (azucares) en un producto de interés industrial (principios activos, alimentos fermentados). Si bien, a diferencia de catalizadores "inertes", la levadura se reproduce, transformando parte de las fuentes de carbono en nueva biomasa y aumentando su concentración, las condiciones operativas que optimizan la producción de biomasa pueden ser muy distintas a las condiciones óptimas para la expresión del producto deseado. Es por esto que en general se cuenta con reactores de "repicado", que tienen como objetivo generar la biomasa suficiente para inocular los biorreactores de producción. En el caso de la levadura, la concentración de la fuente de carbono en el medio de cultivo es determinante, obteniéndose mayores rendimientos en bajas concentraciones. Por eso, los reactores de producción de biomasa suelen operarse en modo fed-batch, con un caudal de alimentación variable en el tiempo. Este caudal debe ser óptimo de manera de lograr siempre una concentración baja de azúcar en el medio para obtener un alto rendimiento (gramo de biomasa por gramo de azúcar alimentado), pero logrando una alimentación total elevada a lo largo del proceso de manera de aumentar la productividad volumétrica (gramos de biomasa por m3 de reactor).Las cepas de levadura utilizadas varían entre sí, por lo tanto las condiciones de operación óptimas también difieren. En este ámbito, el método de optimización iterativo propuesto permite resolver rápidamente el desarrollo y escalado de un proceso de producción de biomasa en un reactor fed-batch para cepas para las cuales se cuente con poca información. En este trabajo, un biorreactor en escala banco es utilizado para generar biomasa de levadura. Diferentes variables operativas son controladas en torno a condiciones nominales, dejando como variable de optimización el caudal de alimentación de glucosa. Se utiliza un modelo del proceso para diseñar los experimentos, de modo de maximizar un índice de performance. La información generada en el reactor (medidas de concentración de biomasa y glucosa) se utiliza para actualizar el modelo, y al cabo de una serie de experimentos se logra una mejora sustancial en la performance del proceso.Bibliografía[1] Luna, M., & Martínez, E. (2014). A Bayesian approach to run-to-run optimization of animal cell bioreactors using probabilistic tendency models. Industrial & Engineering Chemistry Research, 53(44), 17252-17266.[2] Randez-Gil, F., Sanz, P., Prieto, J.A. (1999) Engineering baker?s yeast: Room for improvement. Trends Biotechnol. 237?44.