Las vías de señalización del TGFb-1 están involucradas en la migración e invasión celular inducidas por un disruptor endocrino, en células de cáncer mamario

N MIRET; C A PONTILLO; C VENTURA; A CAROZZO; F CHIAPINI; D KLEIMAN; N FERNANDEZ; C COCCA; A RANDI

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica. SAIC; 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica. SAIC

La exposición a contaminantes orgánicos persistentes puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama. El Hexaclorobenceno (HCB) es un contaminante ambiental, exponiéndose la población a través del alimento, el agua y el aire. Es un compuesto tipo-dioxina y un ligando débil del Receptor de Hidrocarburos Aromáticos (AhR). Demostramos que el HCB actúa como disruptor endócrino, estimulando proliferación, migración, invasión y metástasis en diferentes modelos de cáncer de mama. El Factor de Crecimiento Transformante-b1 (TGF-b1) es crítico en morfogénesis mamaria y está activado en cáncer de mama. Objetivo: estudiar en células de cáncer de mama humano MDA-MB-231, a) la acción del HCB (0,005; 0,05; 0,5 y 5 micromolar) sobre expresión, activación y vías del TGF-b1 (Western Blot), b) implicancia del TGF-b1 en la migración (cierre de herida) e invasión (transwell) inducidas por el tóxico, c) la regulación cruzada entre TGF-b1/AhR (RT-qPCR). Resultados: el HCB (0,05; 0,5 y 5 micromolar) incrementa los niveles proteicos de TGF-b1 (p menor a 0.01) y su activación (p menor a 0.01) a 2 y 6 h, así como estimula la fosforilación de Smad3 (p menor a 0.01) y las vías independientes de Smad (JNK p menor 0.01 y p38 p menor a 0.05) a 5, 15 y 30 min. La acción del HCB sobre la migración e invasión depende de Smad3, JNK y p38, mientras que ERK1/2 está involucrado en migración (p menor a 0.01). El tóxico reduce los niveles de ARNm del AhR de manera dosis-dependiente (0,05 y 5 micromolar, p menor a 0.01), similar al tratamiento con TGF-b1 (p menor a 0.001), en cambio, ejerce el efecto opuesto en presencia de inhibidor de TGF-b1 (5 micromolar, p menor a 0.01). La activación del AhR por HCB aumenta el contenido de ARNm del TGF-b1 (0,05 y 5 micromolar, p menor a 0.05). Conclusión: en MDA-MB-231, el HCB induce expresión y activación del TGF-b1, modula el cross-talk entre TGF-b1/AhR, y estimula la migración e invasión involucrando vías dependientes e independientes de Smad3. Estos hallazgos aportan evidencias acerca del mecanismo molecular de acción del HCB en la progresión del cáncer de mama.