DETECCIÓN DE MUTACIONES EN LOS GENES SF3B1 Y U2AF1, MIEMBROS DE LA MAQUINARIA DE CORTE Y EMPALME, EN PACIENTES CON SÍNDROME MIELODISPLÁSICO

CAMACHO MF; SARMIENTO M; ROCCA G; SERALE C; PINTOS N; LARRIPA I; BELLI C

Mendoza

Congreso; XXIV Congreso Argentino de Hematologia; 2019

Soc. Arg. de Hematologia

IntroducciónLa heterogeneidad molecular de los Síndromes Mielodisplásicos (SMD) involucra diversas vías y, dentro de ellas, la presencia de mutaciones en los miembros de la maquinaria de corte y empalme: SF3B1, SRSF2 y U2AF1, ha tomado gran relevancia al afectar más de la mitad de los pacientes y ser mutuamente excluyentes entre sí. La afectación diferencial de genes diana o la coexistencia con otras mutaciones podría explicar que la presencia de mutaciones en SF3B1 se asocie a buen pronóstico, mientras que, su ausencia o la presencia de mutaciones en los otros miembros, a uno adverso.ObjetivosDetectar la presencia de mutaciones en regiones calientes de los genes SF3B1 y U2AF1 en pacientes no portadores de mutaciones en SRSF2.Material y métodosSe seleccionaron al azar 51 muestras de pacientes (11 AR, 4 ARSA, 9 AREB, 7 LMMC y 6 secundarias) no portadores de mutaciones en el gen SRSF2 diagnosticados entre oct-95 a ene-18. Además, a fines comparativos, se incluyeron 27 pacientes con SMD, portadores de mutaciones en el exón 2 del gen SRSF2 abarcando el codón caliente P95 y 12 pacientes con diversas patologías de origen mieloide. Se analizaron regiones calientes de los genes SF3B1 (Exón 15, codón K700) y UA2F1 (Exón 2, codón S34) mediante la técnica de tamizaje de polimorfismos conformacionales de hebra única. Los patrones atípicos fueron confirmados mediante secuenciación automática. La identificación de las variantes se realizó mediante la aplicación del soft Mutation Surveyor y su clasificación consultando bases de datos como COSMIC, gnomAD y aplicando algoritmos funcionales como SIFT, PolyPhen-2 y ESEfinder, entre otros.ResultadosLos 51 pacientes presentaron una relación de sexo M/F de 1,3 con una mediana de edad de 69 años (rango 21-85). Se detectaron 8 pacientes con variaciones de secuencia en SF3B1, 5 de las cuales mostraron la variante clásica p.K700E. Además, se observó una variante p.A713G, no reportada, con efecto deletéreo, y una variante sinónima p.R702R cuya variante alélica presenta una frecuencia 0,6% en población general y afectaría su propio splicing, ambas interpretadas como probablemente patogénicas. Con respecto a U2AF1, se detectaron 2 pacientes, en uno de ellos la variante clásica p.S34F y en el restante la variante sinónima p.C33C, cuya variante alélica presenta una frecuencia 0,07% en población general y afectaría el procesamiento del ARN, también interpretada como posiblemente patogénica. Al comparar las características clínicas entre los portadores de las mutaciones en SF3B1 versus U2AF1/SRSF2, los primeros presentaron menores porcentajes de blastos en médula ósea (0,3% vs 5,0%, Mann WhitneyU, p=0,003), una tendencia a menores niveles de hemoglobina (9,0 vs 9,8g/dL, p=0,083). De los pacientes SRSF2+, 8 presentaron mutaciones acompañantes en N-KRAS, DNMT3A y/o IDH2, los cuales tendieron a una sobrevida menor; SF3B1(60m) vs SRSF2/U2AF1(31m) vs SRSF2 acompañada(27m); Kaplan-Meier/ Long Rank, p=0,054. Dentro de los pacientes con SMD SF3B1+ uno presentó, además de 27% de sideroblastos en anillo (SA), una infiltración de 20% de mastocitos fusiformes en su médula ósea. De los 11 pacientes adicionales evaluados con diversas patologías mieloides, sólo un paciente con diagnóstico de Mastocitosis Sistémica presentó una variación en SF3B1 sin confirmación de presencia de SA en su médula ósea cuya asociación no había sido descripta previamente en una serie reducida de casos.