VALOR PRONÓSTICO DE LAS MUTACIONES EN LOS GENES SRSF2 Y NRAS EN LOS SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

BRUNELLO, FRANCO G; SERALE, CAMILA; ARBELBIDE, JORGE; BESTACH, YESICA; PINTOS, NOEMÍ; GONZALEZ, JACQUELINE; LARRIPA, IRENE; CAMACHO, MARÍA FERNANDA; FLORES, GABRIELA; ENRICO, ALICIA; BELLI, CAROLINA

Mar del Plata

Congreso; XXIII Congreso Argentino de Hematología, III Simposio Conjunto EHA SAH; 2017

Introducción Los SMD comprenden un grupo heterogéneo de neoplasias hematopoyéticas, tanto en la presencia de alteraciones genéticas y epigenéticas, como en su comportamiento clínico. La adquisición sucesiva de mutaciones en diversos genes contribuye al desarrollo de la enfermedad.Las mutaciones en NRAS se vinculan a procesos de señalización que activan la proliferación celular, mientras que en SRSF2 afectarían múltiples vías incluyendo la regulación epigenética.Ambas mutaciones han sido asociadas con peor pronóstico en pacientes con SMD. Objetivo Identificar la presencia de mutaciones en los genes SRSF2 y NRAS en pacientes con SMD, y determinar su impacto pronóstico. Material y Métodos Se evaluó un total de 191 muestras provenientes de 170 pacientes [mediana de edad: 67 (18-89) años; relación de género M/F: 91/79; mediana de seguimiento: 22 meses] de los cuales 42 (25%) evolucionaron a LMA y 89 (52%) fallecieron con una sobrevida global de 44 meses. La búsqueda de las mutaciones en SRSF2 yNRAS se realizó mediante diferentes técnicas de screening (Single Strand Conformation Polymorphism, High Resolution Melting y heterodúplex) y posterior confirmación por secuenciación automática. Resultados Veinticuatro de 146 pacientes (16%) presentaron mutaciones en SRSF2,19 (79%) correspondieron a una sustitución nucleotídica en el codón P95 y 5 (21%) a deleciones comprometiendo la misma posición. Se observó una diferencia significativa en la presencia de mutaciones según la clasificación FAB AR/AS vs. LMMC (5/82, 6% vs. 11/23, 48%, p < 0,001)y vs. AREB/AREBt (5/82, 6% vs. 8/36, 22%, p = 0,021) (Test exacto de Fisher). Los 5 pacientes con SMD secundarios no presentaron mutaciones. Los pacientes SRSF2+ mostraron menor sobrevida (mediana: 29 vs. 56 meses; p = 0,019) y un menor tiempo de evolución a LMA (25%: 26 vs. 51 meses, p > 0,05) (Kaplan Meier y test de Log Rank). Dentro de los 97 pacientes con < 5% blastos, los SRSF2+ (10%) presentaron una menor sobrevida (p = 0,005), cuyo impacto pronóstico(p = 0,022, HR: 2,2) fue independiente del riesgo citogenético Intermedio/Alto (p = 0,022, HR:2,2) y de la presencia de 2-3 citopenias (p = 0,016, HR: 2,3) de acuerdo al IPSS (método Entersegún Cox). Con respecto a NRAS, 8/167 (5%) presentaron mutaciones, una de ellas de aparición tardía y 3 concomitantes a SRSF2+. Aquellos pacientes que presentaron al menos una mutación(29/144) mostraron una sobrevida reducida (31 vs. 56 meses, p = 0,014, HR: 1,9) y menor tiempode progresión (23 vs. 47 meses, p = 0,046, HR: 2,1). Además, al seleccionar los 76 pacientes con riesgo bajo según el IPSS-R (< 4,0), aquellos que presentaron al menos una mutación mostraron una sobrevida reducida (38 vs. 75 meses, p = 0,031, HR: 2,7). Conclusiones Los resultados obtenidosindicarían que las mutaciones en SRSF2 serían de aparición tardía y de mayor frecuencia en pacientes con LMMC. Su presencia se asociaría con menor sobrevida y podría ser considerado como un factor predictivo de riesgo independiente de otros parámetros en pacientes con menos de 5% de blastos. Además, la presencia de, al menos, una mutación en estos genes se asocia a peor pronóstico en nuestra serie, aún en pacientes de bajo riesgo, según el IPSS-R.