Estudio de los polimorfismos MDM2 309T>G y MDM2 285G>C en pacientes con leucemia mieloide crónica y controles normales de Argentina.

MOIRAGHI B; LARRIPA IB; MARTÍNEZ LAHITOU IM; WEICH N; FUNDIA AF; BENGIÓ R; FONTECHA MB

Durango

Congreso; II Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada.; 2017

Sociedad Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada

Introducción: La leucemia mieloide crónica (LMC) se caracteriza por el gen de fusión BCR-ABL1, que es eficientemente bloqueado por inhibidores de tirosina quinasa (ITKs) pero, cerca del 35% de los pacientes presentan resistencia o falla al tratamiento. Si bien la etiología y el tratamiento están determinados por el gen BCR-ABL1, aún se desconocen los mecanismos moleculares responsables de esta alteración o de la eficacia de los ITKs. Los polimorfismos que alteran la actividad de enzimas involucradas en la respuesta al daño del ADN, proliferación y apoptosis podrían influir en la susceptibilidad a LMC y en la eficacia terapéutica. Recientemente reportamos que el polimorfismo de nucleótido único (SNP) TP53 213C>G es un biomarcador asociado al riesgo a LMC y a la respuesta a ITKs. El gen supreso p53 está regulado negativamente por la proteína MDM2, cuyo gen presenta 2 SNPs en el promotor P2: 309T>G y 285G>C. Ambos SNPs tienen efectos opuestos en la expresión de MDM2 y por ende sobre p53. Hasta ahora, el SNP 285 no se investigó en LMC y ninguno de ellos fue estudiado en ArgentinaObjetivo: Determinar las frecuencias genotípicas de los SNPs 309 y 285 del gen MDM2 a fin de establecer su rol en la susceptibilidad y la respuesta a los ITKs en pacientes argentinos con LMC.Métodos: Se evaluaron 134 pacientes tratados (66 mujeres; edad media: 51,64 años) junto con 135 controles normales (58 mujeres; edad media: 41,52 años). Se empleó la técnica de PCR-RFLP para estudiar los SNPs 309T>G y 285G>C con las enzimas de restricción MspA1 y SacII, respectivamente. Los genotipos se confirmaron por secuenciación en el 20% de los individuos. El análisis estadístico se efectuó con el test de Fisher con un nivel de significación de p ≤ 0,05.Resultados: Se encontró que 63 pacientes no respondieron al tratamiento, 20 de los cuales presentaron mutaciones en el gen ABL1. En los pacientes, las frecuencias genotípicas del SNP 309 fueron: TT (0,32), TG (0,51) y GG (0,17); mientras que para el SNP 285 sólo se detectaron pacientes con genotipo GG (1,00). No se observaron diferencias respecto de los controles. La distribución de los genotipos de ambos SNPs en función de los parámetros clínicos de los pacientes: edad, sexo, fase de la enfermedad, índice de Sokal, presencia o no de mutaciones, respuestas citogenética y molecular, sobrevida libre de evento y nivel del BCR-ABL1, no mostró diferencias significativas para ninguna de las comparaciones realizadas. El análisis de genotipos combinados tampoco mostró diferencias significativas para este grupo de pacientes. Conclusión: Este es el primer estudio que determina las frecuencias genotípicas de los polimorfismos 309T>G y 285G>C del gen MDM2 en Argentina, encontrando una distribución similar a las de otras poblaciones. Por otro lado, este trabajo preliminar indica estos SNPs no influyen en la susceptibilidad a LMC así como tampoco en la eficacia del tratamiento.