DETECCION Y DINAMICA DE LOS CLONES MUTADOS EN PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) CON INHIBIDORES DE SEGUNDA GENERACIÓN PREVIAMENTE TRATADOS CON IMATINIB

BENGIÓ, R; FERRI, C; ENRICO, A; ELENA B. MOIRAGHI; CARVANI, A; DRAGOSKY, M; VUKIVIC, GONZÁLEZ; PALMER, S; SHANLEY, C; VENTRIGLIA, M; RIZZI, M; MUROLO, P; DIAZ VELEZ, N; MARIANO, R; FREITAG, J; BELIGOY, L; CATALÁN, M; CICCHINI, S; GOLGLID, S; MIODOSKY, M; MOLINA BARRIOS G.; PINTOS, E; SALVADOR, E; STIVEL, M; TOSIN, M; CANÓNICO, V; BIANCHINI, M; LARRIPA, I

Mar del Plata

Congreso; XXII Congreso Argentino de Hematología; 2015

Sociedad Argentina de Hematología (SAH)

DETECCION Y DINAMICA DE LOS CLONES MUTADOS EN PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC) CON INHIBIDORES DE SEGUNDA GENERACIÓN PREVIAMENTE TRATADOS CON IMATINIB (#8137)IntroducciónEl tratamiento de elección de la LMC son los inhibidores de tirosina kinasa (ITKs) con excelente evolución en la mayoría de los casos, pero se han identificado algunos pacientes con falta o pérdida de respuesta citogenética y/o molecular. La adquisición de mutaciones en el dominio kinasa del BCR-ABL1 es el mecanismo mejor caracterizado asociado a la resistencia a los ITKs. Este fenómeno estaría vinculado a progresión de enfermedadObjetivosIdentificar y analizar la dinámica de las mutaciones en 12 meses de seguimiento en pacientes con nilotinib y/o dasatinib) en segunda línea de tratamiento.Material y métodosLa detección de mutaciones se realizó mediante secuenciación directa (SD) y HRM (High Resolution Melting). La cuantificación de clones mutados se efectuó mediante ARMS-PCR, técnica con la que se evaluó la dinámica de los mismos.ResultadosIngresaron a este protocolo 77 pacientes resistentes a la segunda línea según los criterios del European Leukemia Net. En este análisis preliminar se evaluaron 24 casos con 12 meses de seguimiento, 21 en fase crónica y 3 en fase acelerada. Se estudiaron al ingresar al protocolo y posteriormente a los 6 y 12 meses. El porcentaje de casos con mutaciones al ingreso fue de 58% (14/24), encontrándose: T315I 4/14, (29%), F317I 2/14, (14%), V299L 2/14, (14%), G250E 2/14, (14%) y F359V, L248M, E355K, E355G, Y253H, E255V, E244V, cada una en un caso 1/14, (7%). A los 6 meses el porcentaje de casos con mutaciones se incrementó al 67% (16/24), con la identificación adicional en dos de los pacientes de Q252H y L364I, respectivamente. El seguimiento a los 12 meses mostró que en 6/24 casos los clones mutados fueron indetectables, en 5 se constató una reducción significativa, en 3 casos no se observaron cambios y en 2 se identificaron múltiples clones (mutaciones policlonales compuestas). El tiempo medio desde el diagnóstico al ingreso al estudio fue 7,8 años, no observándose diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con y sin mutaciones. Entre otras variables analizadas el score de Sokal (9.7±6.7 vs 1.3±0.2) en ambos grupos resultó en el límite de la significación.ConclusionesEl porcentaje de casos con mutaciones es elevado comparado con otra serie de pacientes resistentes a imatinib estudiados en esta Institución. La mayoría de las mutaciones encontradas confiere alto nivel de resistencia a los ITK de 2da. generación según tablas de sensibilidad in vitro. El HRM a pesar de ser un método de mayor sensibilidad, no incrementó significativamente el porcentaje de mutaciones respecto de la SD. La cuantificación de los clones mutados permitió identificar un 69% (11/16) de casos con reducción de los mismos, aportando interesantes datos respecto a la dinámica de las mutaciones en el periodo de observación. La rotación de ITKs ó diferentes intervenciones médicas (trasplante) serían factores cruciales. El análisis completo del estudio permitirá definir la implicancia clínica de las diferentes mutaciones