LA PORTACIÓN SIMULTÁNEA DE LA VARIANTE C2 DE CYP2E1 Y EL PERFIL ACETILADOR LENTO PREDICE MEJOR LA HEPATOTOXICIDAD POR FÁRMACOS ANTITUBERCULOSIS

JULIÁN CHAMORRO; COLABORADORES; GABRIELA DE LARRAÑAGA

Viña del Mar

Congreso; I Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada; 2015

Introducción. La Tuberculosis (TB) continúa siendo un problema de salud mundial, siendo la segunda causa de muerte por enfermedades infecciosas luego del VIH. En Argentina, el número de casos nuevos alcanza los 11.000/año.  El daño hepático inducido por fármacos se convirtió en  un importante problema para la salud pública por su potencial impacto en los pacientes, el desarrollo de nuevos fármacos y el incremento en los costos de salud. De hecho, la hepatotoxicidad inducida por fármacos anti-TB (HIFA) es considerada como la reacción adversa más importante y prevalente del tratamiento, siendo la isoniacida (INH) la que comúnmente es asociada con HIFA. Polimorfismos (SNPs) en  las enzimas involucradas en el metabolismo de INH se encuentran directamente asociados con el desarrollo de HIFA. Objetivo. Analizar la asociación entre los SNPs de la N-acetiltransferasa 2 (NAT-2) (G191A, C282T, T341C, C481T, G590A, A803G y G857A), del citocromo P450 E1 (CYP2E1 -1053C>T; c1>c2), de la Glutation S transferasa (GST T1 y GST M1) y el fenotipo acetilador con el desarrollo de HIFA. Métodos. Estudiamos 300 pacientes con TB tratados con INH (171 argentinos y 129 bolivianos). Se analizaron las variables clínicas y demográficas tomadas en fichas de datos. Las frecuencias alélicas y genotípicas se determinaron con PCR ó PCR-RFLP ó secuenciación según el gen. La clasificación de los individuos en acetilador lento (AL), intermedio (AI) y rápido (AR) se realizó mediante el predictor NAT2PRED. Se realizó una regresión logística binaria para buscar variables asociadas al desarrollo de HIFA. Resultados: Los pacientes bolivianos desarrollan más HIFA que los argentinos (35% vs 22%; p=0.019). No se observaron diferencias respecto al perfil AL entre las poblaciones (42% vs  52%; p=0.150). Sin embargo, la población boliviana tuvo una mayor frecuencia del alelo menos frecuente (MAF) c2 del SNP CYP2E1 C-1053T que la población argentina (0.264 vs 0.169; p=0.007). En la distribución del MAF de los 7 SNPs de NAT2 se observa que C282T  (0.415 vs 0.342; p=0.088) y G857A (0.294 vs 0.206; P=0.019) se encuentran con mayor frecuencia en la población boliviana mientras que T341C (0.206 vs 0.355; p<0.001), C481T (0.194 vs 0.355; p<0.001) y A803G (0.218 vs 0.379; p<0.001) son más frecuentes en la población argentina. Nuestro estudio mostró que ser AL y tener el alelo c2  juntos arroja la mejor predictor de HIFA (OR=3.069; CI 95%=1.625-5.793, p=0.001). Ser AL solo (OR=1.053; CI 95%=0.598-1.855, p=0.857) o la presencia del alelo c2 solo (OR=0.976; CI 95%=0.504-1.891, p=0.943) no predicen HIFA. No se encontró asociación entre los genotipos null de GST T1 o GST M1 con HIFA. No se encontró epistasis entre CYP2E1-1053C>T y los 7 SNPs de NAT2. Conclusión: Las diferencias en las frecuencias alélicas de los 7SNPs de NAT2 entre las poblaciones reflejan meramente una diferencia étnica. Por primera vez se asocia al alelo c2 de CYP2E1-1053C>T con HIFA. La mejor predicción se logra cuando los 2 marcadores moleculares se presentan juntos: perfil acetilador + CYP2E1-1053C>T. Dada su mayor frecuencia en bolivianos, el alelo c2 podría explicar los mayores niveles de HIFA observados en esta población.