Meta-Tirosina, un mediador de la resistencia concomitante, utilizado como agente terapeutico con elevada capacidad anti-metastasica y baja toxicidad

MACHUCA D; BRUZZO J; CHIARELLA, P; CAMERANO G; COSTA H; MAGLIOCO A; DRAN G; MEISS R; RUGGIERO R

Mar del Plata

Congreso; LVIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2013

SAIC - SAFIS - SAFE

La resistencia concomitante antitumoral (RC) es el fenómeno por el cual un individuo portador de tumor inhibe el crecimiento de un implante tumoral secundario. Ha sido descripta en animales y en seres humanos. En ratones, la RC es inducida por tumores inmunogénicos y no-inmunogénicos de volumen mayor a 2000 mm3, con la excepción de aquéllos altamente metastásicos. Recientemente nuestro grupo identificó en el suero de portadores de tumores que inducen RC, a dos isómeros de tirosina que no aparecen en proteínas normales, meta (m)- y orto-tirosina, como responsables del fenómeno. Aquí se evaluó la eficacia terapéutica y toxicidad de m-tirosina en ratones portadores de dos tumores murinos altamente metastásicos, el C7HI y el LMM3, que no generan RC pero son sensibles a la RC generada por otros tumores. La administración diaria intravenosa (iv) de m-tirosina (0.2ml de 1.5mg/ml) a ratones portadores de C7HI inhibió drásticamente el desarrollo de metástasis pulmonares con respecto a los controles , tanto cuando el tratamiento duró 21 días: (Mediana(rango) = 5.5 (0-44), n=8 vs 44.5 (17-95), n=8; p menor 0.01) como 42 días: 5 (1-77), n=8 vs 57.5 (27-125), n=9; p menor 0.01 (Mann-Whitney U test). Similar resultado obtuvimos sobre metástasis pulmonares de portadores de LMM3 que recibieron m-tirosina iv por 14 días (0.2ml de 10mg/ ml): Tratados: 37 (11-78), n=8 vs Controles: 60 (44-100), n=6; p menor 0.05. Se evaluó el potencial efecto tóxico de m-tirosina (0.2 ml de 10mg/ml iv durante 21 y/o 42 días) sobre el sistema inmune mediante ensayos de hemaglutinación e hipersensibilidad por contacto observándose que la capacidad de desarrollar tanto una respuesta humoral como celular no se encontraba alterada. Al mismo tiempo el análisis histológico de bazo, riñón, hígado, pulmón, intestino y médula ósea no mostró alteraciones histológicas ni citológicas significativas respecto a controles normales, indicando que aun la mayor dosis terapéutica de m-tirosina tiene escasos efectos colaterales.