MECANISMO MOLECULAR DE LA TOLERANCIA INDUCIDA POR BENZODIACEPINAS

FERRERI, M. C.; GUTIÉRREZ, M. L.; GRAVIELLE, M. C.

Corrientes

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental; 2014

Sociedad Argentina de Farmacología Experimental

MECANISMO MOLECULAR DE LA TOLERANCIA INDUCIDA POR BENZODIACEPINAS Ferreri, M. C., Gutiérrez, M. L. y Gravielle, M. C. Instituto de Investigaciones Farmacológicas-CONICET-UBA Junín 956, 5to Piso, 1113 Buenos Aires- E-mail: mcferreri@ffyb.uba.ar   El consumo prolongado de benzodiacepinas induce tolerancia a la mayoría de sus efectos farmacológicos. El objetivo del presente trabajo fue investigar el mecanismo de tolerancia a los efectos sedativos y ansiolíticos de las benzodiacepinas. A tal fin, se estudió el efecto de la administración crónica de diacepam (15 mg/kg) mediante inyecciones diarias subcutáneas en ratas (Sprague-Dawley) durante 7 y 14 días. Mediante ensayos conductuales de campo abierto se demostró que a partir de los 7 días de tratamiento crónico con diacepam se desarrolló tolerancia al efecto sedativo de la benzodiacepina detectado como la ausencia de la disminución en la actividad locomotora. La tolerancia a los efectos ansiolíticos del diacepam fue en cambio detectada luego del tratamiento de 14 días con la benzodiacepina, por medio del test del laberinto en cruz elevado. Previamente demostramos que la administración de diacepam durante 7 y 14 días induce una reducción en el grado de interacción entre los sitios de unión de GABA y benzodiacepinas, llamada desacoplamiento. Dado que el grado de acoplamiento entre estos sitios de unión depende del subtipo de subunidad alfa presente en el receptor GABAA con el siguiente orden: alfa3>alfa1/alfa5, se investigó un posible cambio en la composición de subunidades del receptor. Ensayos de PCR cuantitativa en tiempo real demostraron que el tratamiento con diacepam de 14 días, pero no el de 7 días, produjo un aumento en los niveles de ARN mensajero de la subunidad alfa1. Experimentos de inmunoprecipitación seguidos por ensayos de western blot indicaron que el tratamiento crónico de 14 días resultó en un aumento en el porcentaje de receptores conteniendo dicha subunidad lo cual resultaría en receptores con un menor grado de acoplamiento entre los sitios de unión de GABA y benzodiacepinas.