Desconexión funcional de la vía directa en estadios asintomáticos de la enfermedad de Parkinson.

ESCANDE M; TARAVINI IR; BELFORTE J; MURER MG

Mar del Plata

Congreso; LIX Reunión Científica Anual Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2014

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Está ampliamente aceptado que un desbalance entre las vías directa e indirecta subyace a la aparición de síntomas en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, no se ha estudiado si los cambios de actividad observados en las neuronas espinosas medianas que dan origen a las vías directa (dMSNs) e indirecta (iMSNs) correlacionan con la aparición de los síntomas, con la severidad de los mismos o con el grado de denervación dopaminérgica. Nos proponemos caracterizar la ganancia de las conexiones cortico - estriatales en distintos estadios de depleción dopaminérgica. Mediante estereotaxia, inyectamos la toxina 6-OHDA en ratones adultos BAC Drd1a-tdTomato. Luego de la cirugía realizamos tests conductuales y mediante un análisis multivariado se clasificó a los sujetos como asintomáticos o sintomáticos. Posteriormente llevamos a cabo registros juxtacelulares in vivo de las MSNs en los que evaluamos la respuesta de corta latencia, evocada en estas células, al estimular eléctricamente la corteza motora. En ratones controles, las dMSNs presentan un menor umbral de respuesta (Mann Whitney p<0,001) y una mayor tasa de respuesta que las iMSNs (ANOVA medidas repetidas p<0,0001). Encontramos que las dMSNs presentan una marcada desconexión funcional incluso en ratones asintomáticos. Además, los cambios observados en las dMSNs correlacionan linealmente con el grado de depleción dopaminérgica (r= 0,73 p<0,001) y con parámetros conductuales como la acinesia de la pata anterior (r=0,79 p<0,0001). La hiperactividad de las iMSNs así como la clasificación de los ratones como sintomáticos ocurren cuando la lesión dopaminérgica es muy extensa. Nuestros datos sugieren que en la situación control, la conectividad cortico-estriatal favorece las señales GO (vía directa) sobre las no-GO (vía indirecta). A medida que la denervación dopaminérgica progresa, las señales GO se desconectan gradualmente. Sin embargo, el diagnóstico clínico sólo se consigue cuando las señales no-GO también se afectan.