Nueva estrategia para la prevención del daño isquémico retiniano: el lipopolisacárido bacteriano como inductor de tolerancia isquémica.

FRANCO, P.; FERNANDEZ, D; SANDE, P; SAENZ, D.; CROXATTO, O.; ROSENSTEIN, R.

Buenos Aires, Argentina

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Oftalmología; 2007

INTRODUCCIÓN El daño isquémico es un componente central de diversas enfermedades retinianas (la retinopatía diabética, la retinopatía por hipertensión arterial, la trombosis de la vena central de la retina, e incluso el glaucoma), que constituyen las causas más frecuentes de ceguera irreversible. No se dispone actualmente de recursos eficaces para la prevención o terapéutica del daño isquémico debido a diversos obstáculos que han limitado seriamente el desarrollo de agentes neuroprotectores. El primero de ellos es el tiempo; una determinada droga o tratamiento debería ser administrado dentro de una ventana temporal estricta respecto al acontecimiento isquémico, lo que resulta frecuentemente impracticable en la clínica; en segundo lugar, las alternativas examinadas hasta ahora han demostrado una protección incompleta, con riesgo de efectos inespecíficos y/o tóxicos. Frente a esta vacancia terapéutica, en forma relativamente reciente, se ha sugerido como estrategia alternativa y/o complementaria, la inducción de mecanismos de protección endógenos. El precondicionamiento isquémico (PI) es un mecanismo evolutivamente conservado de resistencia frente a una injuria isquémica seguida de reperfusión, que se produce como consecuencia de la aplicación previa de un insulto isquémico moderado/subumbral y generalmente breve. El PI fue originalmente descripto en el miocardio en 19861 y desde entonces se han demostrado fenómenos similares en diversos tejidos u órganos, como músculo esquelético, cerebro, riñón e hígado, entre otros2-4. El PI retiniano se demostró por primera vez en 19985, un hallazgo relativamente tardío en comparación con las evidencias obtenidas más de diez años antes en otros tejidos. Elucidar los mecanismos celulares y moleculares involucrados en el PI podría fundamentar el marco conceptual necesario para el desarrollo de terapias de nueva generación destinadas a reproducir los efectos protectores con agentes farmacológicos o, eventualmente, una estrategia de terapia génica que mantenga a un determinado tejido en un estado “defensivo” sostenido (precondicionado). De hecho, en determinadas condiciones experimentales se ha demostrado que el PI provoca la neuroprotección retiniana más robusta alcanzada hasta el presente frente al daño inducido por isquemia/reperfusión6. Inducir neuroprotección endógena tiene las ventajas potenciales de ser específica, de evitar efectos secundarios, e incluso permitiría desarrollar estrategias de protección usando características propias del tejido. Si bien una isquemia breve constituye el estímulo prototípico de PI, diversas evidencias avalan la posibilidad de inducir tolerancia isquémica por exposición a estímulos endógenos o exógenos de naturaleza no isquémica, de forma tal que un determinado estresor puede inducir “tolerancia cruzada” respecto a un estresor de distinta naturaleza (estímulos heterólogos)2. En este sentido, se ha demostrado que estímulos subumbrales de naturaleza no isquémica (estímulos heterólogos), como el lipopolisacárido bacteriano (LPS)7 o una hipotermia breve8, entre muchos otros, pueden también inducir tolerancia isquémica en diversos tejidos. En la retina se ha demostrado que la exposición breve a luz brillante protege frente a una segunda exposición más prolongada a luz intensa (estímulo homólogo)9. La única demostración de la efectividad de un estímulo heterólogo en la retina consiste en la evidencia de que una isquemia subumbral y breve previa disminuye el daño causado por luz intensa10, pero no se dispone de antecedentes que avalen la posibilidad de inducir tolerancia isquémica por estímulos heterólogos en este tejido. El lipopolisacárido bacteriano (LPS), un componente de la membrana externa de bacterias Gram-negativas administrado en forma sistémica o intravítrea desencadena una respuesta inflamatoria ocular que reproduce características centrales de la uveítis humana. La uveítis inducida por endotoxina (UIE) en diversas especies, se caracteriza por una rápida infiltración de un gran número de polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos, y por la liberación de proteínas a la cámara anterior tras la ruptura de la barrera hemato-ocular, alcanzando un pico inflamatorio a las 24h11.Aunque la UIE fue originalmente utilizada como modelo de inflamación del segmento anterior, diversos estudios demostraron que el proceso inflamatorio afecta también la región posterior del ojo, incluyendo la retina12,13. La inyección local o sistémica de LPS desencadena una cascada de eventos en los que participan un conjunto complejo de señales como el óxido nítrico, diversas citoquinas, radicales libres y factores de transcripción, entre muchas otras. Varios de estos mediadores han sido involucrados en la inducción de tolerancia isquémica en diversos tejidos. En este contexto, el objetivo central de este proyecto fue analizar la capacidad del LPS de inducir tolerancia isquémica en la retina de rata.