Síntesis de derivados de 2beta-metil penicilinas y evaluación de su actividad anticancerigena

CORNIER P.G.; BOGGIÁN D.B; MATA E.G.; M CARDENAS; ROGUIN, L. P

Gauymallén, Mendoza

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Una de las más atractivas posiciones para generar diversidad en el núcleo penam de penicilinas es la posición 2beta-metil, y es por esto que han surgido, por ejemplo, compuestos con actividad inhibidora de beta-lactamasas.1 Recientemente se han reportado los primeros ejemplos de derivados beta-lactámicos con actividad antitumoral, incluyendo 6-alquilidenpenicilinas y heterociclilditio azetidin-2-onas.2 Estos resultados despertaron nuestro interés por realizar una investigación similar sobre una biblioteca de 2beta-heterocicliltiometil penicilinas (5) (Esquema 1). Los sustituyentes heterocicliltio son conocidos farmacóforos. Para desarrollar esta biblioteca se unieron diversos ácidos penicilínicos a la resina de Wang para dar los derivados inmovilizados 1. Estas penicilinas se oxidan con ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), obteniéndose los sulfóxidos 2 de manera selectiva ya que las condiciones utilizadas evitan la sobreoxidación a las correspondientes sulfonas. Sometiendo estos sulfóxidos a reordenamiento térmico en presencia de un heterociclil tiol (3) y cantidades catalíticas de ácido p-toluensulfónico, se obtuvieron las correspondientes 2beta-(heterociclitio)metil penicilinas (5), luego de separar de la resina con ácido trifluoracético (TFA) y esterificación del ácido obtenido. Algunos derivados se obtuvieron por una metodología similar en fase homogénea. Se evaluó la actividad antiproliferativa en dos líneas tumorales humanas y en dos líneas tumorales murinas. Como control se utilizaron células no neoplásicas. De acuerdo a estos ensayos el 6,6-dihidro-2beta-(benzotiazol-2-il)tiometilpenicilanato de bencilo se comportó como un agente antitumoral selectivo, resultando aproximadamente ocho veces más activo en células HeLa (adenocarcinoma de cuello uterino) que en NMuMG (epitelio mamario murino normal). Del análisis general del ensayo se aprecia que otro heterociclo destacable es el grupo (4,5-difeniloxazol-2-il)tiometilo. También es de recalcar que los mejores resultados se logran en ausencia de sustitución en la posición 6 del núcleo penam, mientras que no se advirtió diferencia significativa al variar el grupo éster unido a posición 3. En resumen, en este trabajo se describió la actividad antitumoral de las 2beta-(heterociclitio)metil penicilinas y los primeros estudios de relación estructura-actividad. Agradecimientos: CONICET, ANPCYT y UNR. 1.- Micetich, R.G. y colaboradores J. Med. Chem. 1987, 30, 1469. 2.-a) Vorona, M y colaboradores Chem. Heterocycl. Comp. 2007, 43, 207. b) Veinberg, G.y colaboradores Chem. Heterocycl. Comp. 2004, 40, 816. c) Veinberg, G. y colaboradores Bioorg. Med. Chem- Lett. 2004, 14, 147.