SINTESIS DE ANÁLOGOS DE ISOCUMARINA Y SU EFECTO SOBRE EL SITIO BENZODIACEPÍNICO DEL RECEPTOR GABA-A

LILIANA A MARTÍN; JOSÉ LUIS LÓPEZ; ESTHER DEL OLMO; MARIEL MARDER; NADEZDHA VERGEL; MARIO F GUERRERO

cARTAGENA DE iNDIA, cOLOMBIA

Congreso; XXIX CONGRESO LATINOAMERICANO DE QUIMICA; 2010

XXIX CONGRESO LATINOAMERICANO DE QUIMICA XVI CONGRESO COLOMBIANO DE QUIMICA - VI CONGRESO COLOMBIANO DE CROMATOGRAFIA SINTESIS DE ANÁLOGOS DE ISOCUMARINA Y SU EFECTO SOBRE EL SITIO BENZODIACEPÍNICO DEL RECEPTOR GABA-A Liliana A Martín1, José Luis López2, Esther del Olmo2, Mariel Marder3 Nadezdha Vergel1, Mario F Guerrero1 1Dpto. de Farmacia, Fac. Ciencias, Universidad Nacional de Colombia, 2Dpto. de Química Farmacéutica, Fac. Farmacia, Universidad de Salamanca, 3 Fac. Farmacia y Bioquímica, Universidad de Bs. As. lamartinr@unal.edu.co, mfguerrerop@unal.edu.co Palabras clave: isocumarinas, benzodiacepina, GABA-A. Introducción. El sitio benzodiacepínico del receptor GABA-A es una diana en la búsqueda de fármacos con efectos anticonvulsivantes, ansiolíticos, hipnóticos y miorelajantes. Compuestos de tipo cumarínico han mostrado afinidad por ese receptor (1). El objetivo de este trabajo fue sintetizar análogos de isocumarina, determinar su grado de unión al sitio benzodiacepínico del receptor GABA-A y explorar su perfil anticonvulsivante en modelos de tamizado animal. Metodología. La síntesis de análogos de isocumarina-1H se llevó a cabo según el método de Nakajima que involucra la condensación directa de cloruros de ácido sustituidos con ácido homoftálico a 200° (2). La unión de los compuestos al receptor GABA se determinó en membranas sinaptosomales de rata en presencia de flunitracepam tritiado (3H-FNZ). La actividad anticonvulsivante se evaluó en el modelo de electrochoque máximo (60 Hz con corriente alterna, 50 mA) y pentilentetrazol subcutáneo (85 mg/kg) en ratones ICR (3). La dosis seleccionada, según previa prueba de Irwing, fue de 80 mg/Kg vía oral. Resultados y discusión. Los compuestos sintetizados se describen en la Tabla 1. Se caracterizaron según su punto de fusión, espectrome-tría de masas y RMN de 1H y 13C. Tabla 1.Isocumarinas sintetizadas y evaluadas Compuesto PM A 3-fenil-1H-isocromen-1-ona 222 B 3-(4-nitrofenil)-1H-isocromen-1-ona 267 C 3-(3-metoxifenil)-1H-isocromen-1-ona 252 D 3-(naftalen-2-il)-1H-isocromen-1-ona 272 E1 3-(3-clorofenil)-1H-isocromen-1-ona 256 E2 3-(2,4-diclorofenil)-1H-isocromen-1-ona 289 E3 3-(3,4-diclorofenil)-1H-isocromen-1-ona 289 El grado de inhibición ejercido por estos compuestos (300 μM) sobre el sitio de unión de flunitracepam tritiado al receptor GABA-A, así como la protección conferida por ellos en las convulsiones experimentales en ratones inducidas por electroshock (MES) y pentilentetrazol (PTZ), se describen en la Tabla 2. Tabla 2.Porcentaje de inhibición de la unión de 3H-FNZ e índice de protección frente a electroshock y pentilentetrazol CompuestoA % inhibición unión a 3H-FNZB Protección en MES y PTZC A 80 2/6, 0/6 B 50 3/6, 0/6 C 30 3/6, 0/6 D 0 0/6, 0/6 E1 30 3/6, 0/6 E2 20 3,/6, 0/6 E3 20 2/6, 0/6 FenitoínaC 6/6, - ClonazepanD -, 6/6 A80mg/Kg, v.o., B300 µM  CRatones protegidos/ratones evaluados. D20 mg/Kg, v.o.,  D0,5 mg/Kg, v.o. Conclusiones El método de Nakajima es útil en la síntesis de análogos de isocumarina con posible actividad sobre el sitio benzodiacepínico del receptor GABA-A. El compuesto 3-fenil-1H-isocromen-1-ona, se destaca por su notable grado de afinidad al receptor y podría constituirse en fuente de fármacos para el tratamiento de trastornos neurológicos, entre ellos la epilepsia. Bibliografía. 1. Chang HM, Chui KY, Tan FW, Yang Y, Zhong ZP, Lee CM, Sham HL, Wong HN (1991). Structure-activity relationship of miltirone, an active central benzodiazepine receptor ligand isolated from Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen). J Med Chem 34 (5): 1675-92. 2. Nozawa K, Yamada M, Tsuda Y, Kawai K, Nakajima S (1981). Syntheses of antifungal isocoumarins. II. Synthesis and antifungal activity of 3-substituted isocoumarins. Chem Pharm Bull (Tokyo); 29 (9): 2491-95. 3. Krall RL, Penry JK, White BG, Kupferberg HJ, Swinyard EA (1978). Antiepileptic drug development: II. Anticonvulsant drug screening. Epilepsia; 19 (4): 409-28 Agradecimiento. a Colciencias (Proyecto: 110140820405), a la División de Investigación Bogotá, Vicerrectoría de Investigación, Universidad Nacional de Colombia (Código Hermes: 9334, 9389, 7026).