Focusing on the human frataxin, a key mitochondrial protein involved in in the iron-sulfur center biosynthesis

JAVIER SANTOS

Tucumán

Congreso; IIILAFeBS, IX IberoAmerican congress of Biophysics, XLV SAB Annual Meeting; 2016

SAB

Focusing on the human frataxin, a key mitochondrial protein involved in in the iron-sulfur center biosynthesisDr. Javier SantosLaboratory 8 IQUIFIB (CONICET) and the School of Pharmacy and Biochemistry, University of Buenos Aires, Paraguay 2155 C.A.B.A.The possibility of manipulating biological activity of proteins through delicate modulations of local stabilities and dynamics, open the possibility of designing new variants and specific drugs. Thus, it sounds feasible the specific stabilization of natural variants intrinsically destabilized that take place in a number of diseases, including in Friedreich?s Ataxia (FRDA), a rare cardio-neurodegenerative disease caused by alterations in the expression of frataxin (FXN), an essential protein in mitochondrial metabolism. The aim of our work is to explore the relationship between stability and the structural dynamics of this protein. We asked how these properties are linked to the biological activity, the interaction with metal ions and the association to proteins of the iron-sulfur cluster assembly protein complex. In this context, here we explored the effect of large sequence changes of loop-1 on the internal mobility of FXN in different timescales. Our results suggest communication between loop-1 and a region far from the former (including residues from the helix 1 and the beta-sheet) and involved in protein-protein interactions, important for the biological activity.Haciendo foco en la frataxina humana, una proteína mitocondrial clave implicada en la biosíntesis de centro hierro-azufreDr. Javier SantosLaboratorio 8 IQUIFIB (CONICET) and Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Paraguay 2155 C.A.B.A.La posibilidad de manipular la actividad biológica de las proteínas a través de modulaciones sutiles de la estabilidad y de la dinámica local, brinda oportunidades para el diseño de nuevas variantes y medicamentos específicos. Así, parece factible la estabilización específica de variantes naturales intrínsecamente desestabilizadas que tienen lugar en una serie de enfermedades, incluyendo en Ataxia de Friedreich (FRDA), una enfermedad rara cardio-neurodegenerativa causada por alteraciones en la expresión de la frataxina (FXN), una proteína esencial en el metabolismo mitocondrial. El objetivo de nuestro trabajo es explorar las relaciones entre la estabilidad y la dinámica estructural de esta proteína. Nos preguntamos cómo estas propiedades están vinculadas a la actividad biológica, la interacción con iones metálicos y la asociación con proteínas del complejo de ensamblaje de centros hierro-azufre. En este contexto, aquí exploramos el efecto de grandes cambios en la secuencia de loop-1 sobre la movilidad interna de FXN en diferentes escalas de tiempo. Nuestros resultados sugieren una comunicación entre el loop-1 y una región lejana que incluye residuos de la hélice alfa 1 y de la lámina beta y que está involucrada en interacciones proteína-proteína importantes para la actividad biológica.