Modulación de las vías de señalización de EGF por GH.

DÍAZ ME, GONZÁLEZ L, MIQUET JG, SOTELO AI, MARTÍNEZ CS, TURYN D.

Mar del Plata, Bs. As, Argentina

Congreso; 53º Reunión Científica Anual SAIC; 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es un mitógeno ha sido relacionado con la patogénesis y progresión de distintos tipos de cáncer. Su receptor (EGFR), puede ser activado tanto por la unión del ligando específico como también por transactivación. La hormona de crecimiento (GH) activa indirectamente al EGFR. Los niveles crónicos elevados de GH han sido asociados con la progresión de cáncer. Ratones transgénicos que sobreexpresan esta hormona son más susceptibles a desarrollar distintos tipos de cáncer que sus hermanos de camada normales. OBJETIVO: Analizar el condicionamiento de la señalización del EGF debida a diferentes niveles de GH. MATERIALES Y METODOS: Se utilizaron ratones transgénicos que sobreexpresan GH bovina (bGH), y ratones knock-out para el receptor de GH (GHR-KO). Los ratones transgénicos (PEPCK-bGH), los GHR-KO y sus respectivos controles fueron inyectados con EGF o con solución fisiológica para evaluar las condiciones basales. Además, ratones PEPCK-bGH y sus controles fueron estimulados con GH. Luego del estímulo agudo, los ratones se sacrificaron, se extrajeron los hígados y fueron solubilizados. El contenido y nivel de fosforilación de las moléculas involucradas en la señalización de EGF fueron analizados por Western Blot. RESULTADOS: El contenido de EGFR fue significativamente menor en los ratones GHR-KO. En consecuencia, la fosforilación inducida por EGF en Y845, Y992, Y1068 del EGFR fue significativamente menor en los ratones knock-out que en los normales. La fosforilación de Akt, Erk 1/2, Stat3 y Stat5 también disminuyó en los ratones GHR-KO. Por el contrario, el contenido de EGFR en los ratones PEPCK-bGH fue significativamente mayor que en los controles, como así también los niveles basales de fosforilación de este receptor. Sin embargo, la fosforilación del EGFR inducida por EGF no aumentó en los ratones transgénicos. La estimulación con EGF produce niveles de fosforilación de Akt y Erk 1/2 similares entre ratones normales y PEPCK-bGH. Mientras que la fosforilación de Stat3 y Stat5 debida a EGF se ve disminuida en los ratones transgénicos con respecto a los normales. CONCLUSIONES: La GH modula la señalización de EGF de manera diferente dependiendo del nivel de hormona. Bajas concentraciones de la hormona producen una disminución de la expresión de EGFR y de la señalización de EGF. En cambio, altas concentraciones de GH inducen la sobreexpresión de EGFR pero esto no resulta en una hiperactivación de la señalización. De hecho, los efectos difieren de acuerdo con la vía analizada: las vías de Akt y Erk 1/2 no se ven afectadas, mientras que la activación de Stat3 y Stat5 es desensibilizada de forma heteróloga.