Elucidación del mecanismo molecular por el cual el tratamiento con Galectina-1 produce regeneración neuronal en lesiones de médula espinal

HR QUINTÁ; C WILSON; A BLIDNER ; C GONZALEZ-BILLAULT; LA PASQUINI; GA RABINOVICH; JM PASQUINI

Mar del Plata, Argentina

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clinica; 2015

Al producirse una lesión de médula espinal un sinnúmero de proteínas inhibidoras de la regeneración axonal invaden el sitio de lesión. La Semaforina3A (Sema3A) es la primera en alcanzarlo, siendo además la de mayor potencial inhibitorio. La unión de Sema3A al complejo-receptor Neuropilina-1/PlexinA4 (NRP-1/PlexinA4) presente en las neuronas lesionadas, gatilla una señalización intracelular que evita que se produzca la regeneración axonal y la recuperación locomotora. Por lo tanto, el desafío es encontrar una terapia que bloquee eficientemente dicho mecanismo. Hemos demostrado que la aplicación de la proteína Galectina-1 (Gal-1) en el sitio de lesión de ratones totalmente paralíticos produce regeneración axonal y una consecuente recuperación locomotora. Sin embargo, se desconoce el mecanismo molecular por el cual Gal-1 promueve dicho efecto, el cual es necesario conocer con el objeto de su utilización como posible tratamiento en la clínica médica. Por lo tanto en este trabajo demostramos que la inhibición de la regeneración axonal se debe a un incremento intra-neuronal de peróxido de hidrogeno gatillado por Sema3A, el cual oxida a la actina filamentosa presente en los axones, transformándola en monómero, y haciendo colapsar el cono de crecimiento axonal. Solo el tratamiento con Gal-1 en conformación dimérica y con sus sitios de reconocimiento a carbohidratos intactos, logró disminuir los niveles de peróxido de hidrogeno producidos previamente, reactivando el citoesqueleto de actina y evitando de esa manera el colapso axonal. Todo el proceso ocurre en forma secuencial, ya que primero la Galectina-1 adicionada es captada por los receptores NRP-1/PlexinA4 (presente en la superficie de las neuronas lesionadas) a través de una interacción N-glicano compleja, luego la Galectina-1 se internaliza junto con la PlexinA4, desplazándose retrógradamente a lo largo del axón a medida que el nivel de peróxido de hidrogeno va disminuyendo y la actina se re-polimeriza en el cono de crecimiento axonal. En resumen, este mecanismo explicaría la significativa regeneración del tracto cortico espinal (principal tracto motor) y finalmente la recuperación locomotora.