SINTESIS DEL FLAVONOIDE SINTETICO 3,3-DIBROMOFLAVANONA Y SUS EFECTOS POTENCIALES SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

J. HIGGS; C. WASOWSKI; M. MARDER

Corrientes

Congreso; XXI Jornadas de Jovenes Investigadores de Asociacion de Universidades Grupo Montevideo (AUGM); 2013

La farmacoterapia para los desordenes mentales y el tratamiento del dolor es un area de investigacion permanente. El dolor es la manifestacion clinica mas frecuente y la principal causa de consulta medica. Pacientes con dolor cronico frecuentemente presentan ansiedad y depresion. A pesar de la gran variedad de drogas efectivas para tratar estos problemas, existe una necesidad clinica de hallar tratamientos alternativos, libres de efectos adversos. Los flavonoides son un grupo de compuestos naturales de gran relevancia cientifica y terapeutica. Nosotros hemos estudiado la importancia de los mismos sobre el Sistema Nervioso Central (SNC), y efectuado la sintesis quimica de derivados de flavonoides, insertando en este nucleo sustituyentes electronegativos. Los derivados bromados, clorados, fluorados y nitrados de la flavona demostraron ser drogas con una alta afinidad por el por el sitio de union a benzodiacepinas del receptor GABAA (su-BDZ). Los clasificamos en dos grupos: 1) flavonas sustituidas, naturales o sinteticas, con afinidad a su-BDZ, con actividad ansiolitica; 2) flavonoides glicosilados, con propiedades antinociceptivas, sedativas e hipnoticas in vivo, donde los receptores opioides estaran involucrados. De nuestra libreria de derivados de flavonoides naturales y sinteticos, la droga sintetica 3,3-dibromoflavanona mostro resultados promisorios por su afinidad in vitro por el receptor m opioide en membranas sinaptosomales de cerebro de rata. Los objetivos de este trabajo fueron optimizar la sintesis, determinar el perfil farmacologico in vivo y estudiar el mecanismo de accion de la 3,3-dibromoflavanona y compararla con drogas de referencia que se utilizan en la actualidad. Se logro realizar una sintesis sencilla, de bajo costo y alto rendimiento. La 3,3-dibromoflavanona mostro actividad antinociceptiva dosis dependiente en modelos de analgesia termica (ensayo de plato caliente) y quimica (ensayos de contorsiones abdominales y formalina). La disminucion de la respuesta nociceptiva en ambas fases en el test de la formalina y en el del plato caliente, demostraron la accion central de esta droga y el ensayo de contorsiones abdominales revelo su accion en el dolor visceral. A diferencia de la droga de referencia morfina, la 3,3-dibromoflavanona no evidencio los efectos adversos no deseados como sedacion, incoordinacion motora, tolerancia y disminucion de la motilidad gastrointestinal en las dosis ensayadas. Por otro lado, esta no ejerce efectos ansioliticos ni antidepresivos. Los resultados revelaron que los receptores 5-HT2 y adrenergicos no estarian involucrados en su accion. La naltrexona, un antagonista no selectivo de los receptores opioides, bloquea totalmente el efecto antinociceptivo de la 3,3-dibromoflavanona en el ensayo de plato caliente, pero el naltrindol (antagonista delta opioide) y la nor-binaltorphimina (antagonista kappa opioide) no lo hacen. La 3,3-dibromoflavanona inhibio la union especifica del [3H]DAMGO con un valor de Ki de 0.85 +- 0.26 microM en membranas sinaptosomales de cerebro de ratas. En conclusion, la administracion i.p. de 3,3-dibromoflavanona en ratones, a dosis que no que no generan tolerancia ni interfieren con la actividad locomotora y la motilidad gastrointestinal, ejerce efectos antinociceptivos dosis dependiente en modelos de analgesia termica y quimica. Estos resultados contribuiran al desarrollo de nuevas drogas derivadas de flavanonas con accion sobre el SNC, con el objetivo de obtener medicamentos mas economicos, especificos, con menos efectos secundarios y mayores ventajas terapeuticas que los utilizados en la actualidad.