Polimorfismos del gen de resistencia a multidrogas MDR1 en familias con Porfiria Aguda Intermitente

MANRIQUE BOJORQUEZ, N; ZUCCOLI J; PAGNOTTA P; PARERA, VE; LAVANDERA, J; PARERA, VE; ROSSETTI, MV; MELITO, VA; BUZALEH, AM

CIUDAD DE BUENOS AIRES

Congreso; 17º CONGRESO INTERNACIONAL DE MEDICINA INTERNA DEL HOSPITAL DE CLINICAS; 2018

Hospital de Clínicas

Las Porfirias son enfermedades metabólicas hereditarias consecuencia de fallas en la biosíntesis del hemo, caracterizadas por un patrón específico de acumulación y excreción de intermediarios. Se clasifican en cutáneas, agudas o mixtas de acuerdo a sus principales manifestaciones clínicas. Son patologías toxicogenéticas ya que se necesitan factores endógenos o exógenos, para que el individuo latente desencadene síntomas. La Porfiria Aguda Intermitente (PAI) es la más común de las Porfirias Agudas en la población argentina; puede desencadenarse por el uso de drogas terapéuticas. Las variantes genéticas en la metabolización de xenobióticos tendrían un rol esencial en la manifestación de la sintomatologia. Es posible que la susceptibilidad individual a desencadenar la Porfiria de un individuo que heredó la mutación pueda ser determinada por polimorfismos genéticos que influyen en la respuesta a los factores desencadenantes tanto en las Porfirias Agudas como en las Cutáneas. El gen de resistencia a múltiples drogas (MDR1) codifica para la glicoproteína de membrana P-gp que actúa como transportador de numerosos xenobióticos. El gen MDR1 es polimórfico; existen alrededor de 50 polimorfismos de nucleótido simple (SNP) para la expresión del gen de MDR1, 3 de alta frecuencia en los exones 12 (c.1236 C>T), 21 (c.2677G>T/A) y 26 (c.3435 C>T) que afectarían la expresión y/o actividad de la glicoproteína PgP y por lo tanto la biodisponibilidad de algunos fármacos.Una gran diversidad de sustancias son sustratos de la PgP , algunas de estas drogas se encuentran dentro de la clasificación de drogas desencadenantes de las Porfirias Agudas, por ejemplo anticonvulsivantes carbamazepina, fenitoína y fenobarbital entre otras. En nuestro laboratorio, se estudiaron los polimorfismos de MDR1 en individuos con Porfiria Cutánea Tardía (PCT). Resultó interesante extender el estudio a otros tipos de Porfiria. El objetivo de este trabajo fue genotipificar las variantes de MDR1 en una población PAI en Argentina.Se evaluó una población de individuos control e individuos con PAI y sus familiares que concurren al CIPYP: Individuos control (N = 60) con diagnóstico negativo para PAI no relacionados con el grupo PAI; individuos PAI (N = 34) que presentan la mutación característica de esta enfermedad y con sintomalogía clínica y bioquímica característica. En la cohorte PAI, la frecuencia del alelo T fue: 0,57 (exón 26) y 0,54 (exón 12). Las frecuencias genotípicas fueron: Exón 26: CC 18%; CT 50% y TT 32%. Exón 12: CC 21%; CT 50% y TT 29%. En el grupo control la frecuencia del alelo T de los exones 26 y 12 fue de 0.36 y 0,33 respectivamente. Las frecuencias genotípicas fueron: Exón 26 CC CT TT ; Exón 12: CC CT TT. La frecuencia del alelo T de los exones 26 y 12 en el grupo PAI fue significativamente mayor (p