ANALISIS DE UNA NUEVA PROPUESTA TERAPEUTICA: ASOCIACION DEPIOGLITAZONA y ACIDO VALPROICO, SOBRE EL CLEARANCE DEL PEPTIDO β AMILOIDE EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

SEPULVEDA ARROYO, AGUSTINA; NAVIGATORE FONZO L; ANZULOVICH, ANA C.

San Luis

Jornada; XXVI de las Jornadas Cuidemos Nuestro Mundo; 2018

FQBF

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es laprincipal causa de demencia entre los adultos mayores.En la actualidad, cercade 44,4 millones de personas en el mundo están enfermas, convirtiendo a estademencia en una epidemia a nivel mundial, ya que según la Organización Mundialde la Salud en menos de 20 años habrá unos 65,7 millones de afectados y 115,4millones en 2050. En nuestro país aproximadamente 500.000 personas sufren laenfermedad y esto irá en aumento exponencial en los próximos años constituyendoun problema de Salud Pública que deberá ser abordado por los diversossubsectores del sistema de salud.La expresiónclínica de EA se caracteriza por un periodo inicial de deterioro cognitivo de2-3 años de difícil diagnóstico y una posterior declinación grosera yprogresiva de la memoria, reflejando el daño en el hipocampo y la corteza. Numerosasinvestigaciones han demostrado que los pacientes con EA presentan nivelesreducidos de un marcador molecular clave en la plasticidad neural asociada a lamemoria y el aprendizaje como es el factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF)asociado a su receptor TrkB en hipocampo y corteza.Aunque losmecanismos celulares y moleculares que subyacen a la EA todavía no se conocenbien, sus principales características anatomopatológicas incluyen, la presenciade  placas neuríticas extracelularescompuestas del péptido β-amiloide (Aβ) y de ovillos neurofibrilaresintracelulares que contienen la proteína tau hiperfosforilada. Numerososestudios han reportado que los agregados del péptido Aβ disminuyen los nivelesde ARNm de BDNF y afectan los mecanismos de señalización de BDNF-TrkB.En la eliminaciónde los depósitos del péptido Aβ, participan numerosas metaloproteasas, siendola neprilisina (NEP) la enzima degradante más potente en el cerebro, ya quedegrada las formas monoméricas y oligoméricas del péptido Aβ. En pacientes conEA se ha observado niveles más bajos de actividad de esta enzima en hipocampo ycorteza cerebral, con altos depósitos del péptido Aβ. Recientes ensayosclínicos han demostrado que la administración intraperitoneal de ÁcidoValproico (AV), provocó un aumento en la expresión y actividad de NEP endistintas áreas del cerebro, incluyendo el hipocampo. Así, el aumento en losniveles de NEP podría ser una posible estrategia para la prevención de la acumulacióndel péptido Aβ y el desarrollo de la EA.Numerosasevidencias sostienen que el tejido cerebral en pacientes con Alzheimer estáexpuesto a estrés oxidativo durante el curso de la enfermedad. Este proceso secaracteriza por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y lossistemas de defensa antioxidante, por lo que se considera que tienen un papelrelevante en el proceso de la neurodegeneración asociado al envejecimiento y aldeterioro cognitivo. Recientes estudios han sugerido que agonistas sintéticosde los receptores de activadores de la proliferación de los peroxisomas γ(PPARγ), como Pioglitazona posee propiedades antioxidantes y es empleado parasuprimir el daño oxidativo, ya que disminuye la oxidación del lípidos yproteínas en el cerebro. De manera interesante, recientes ensayos clínicos handemostrado que la administración de Pioglitazona en pacientes con Alzheimermejoró su performance cognitiva.