SIMULACIÓN MEDIANTE CÁLCULOS DE DINÁMICA MOLECULAR DEL COMPLEJO Β2

ALVAREZ MARÍA, OLIVELLA MÓNICA, ADUJAR SEBASTIÁN, SUVIRE FERNANDO, ENRIZ R. DANIEL

SALTA

Congreso; XVI Congreso Argentino de Físico-Química y Química Inorgánica; 2009

Los receptores adrenérgicos (ARs) son receptores acoplados a la proteína G (GPCR) que se encargan de mediar los efectos de las catecolaminas. Estos receptores median una amplia variedad de respuestas fisiológicas, incluida la coagulación de la sangre, la vasoconstricción y vasodilatación, entre otras. Su estructura está formada por 7 dominios transmembrana (TM). Su sitio activo se encuentra hacia el extremo extracelular de los dominios TM3, TM5, TM6, y TM7, adaptando el ligando, carazolol (CAU), una orientación tal que la fracción aromática apunta hacia TM5, específicamente a Ser203 (5,42), Ser204 (5,43), y Ser207 (5,46), y la carga positiva del grupo amino apunta hacia TM3 y TM7, específicamente a Asp113 (3,32) y Asn312 (7,39). III, IV, V, y VII[1]. Estudios de simulación molecular utilizando cálculos de dinámica molecular tanto para el receptor solo como así también para el complejo ligando – receptor (β2-CAU), nos permitirían contar con una información sumamente útil para el diseño racional (sobre bases estructurales) de nuevos compuestos con potencial actividad adrenérgica. Todas las simulaciones se realizaron con el paquete de programas GROMACS 3.2.1[2]. Estas simulaciones se llevaron a cabo en ambos casos con los Cα fijos y libres. La información estructural del receptor adrenérgico β2 y el ligando CAU, ha sido tomada para este estudio, a partir del modelo recientemente cristalizado por Cherezov y col.[3] (Protein Data Bank, PDB, código 2RH1). El receptor β2 fue sometido a distintas simulaciones de 10 ns cada una, embebido en una caja conteniendo el modelo de agua SPC utilizando los campos de fuerza OPLS-AA y GROMACS. Nuestros resultados indican que para que el sistema se estabilice es necesario incluir una barrera de energía potencial alta para los Cα. Asimismo las simulaciones obtenidas con el campo de fuerza GROMACS dieron mejores resultados que aquellas que utilizaban el campo OPLS (lo cual fue verificado por medio del RMSD). Debido que las simulaciones del receptor β2 dieron mejores resultados con el campo de fuerza GROMACS, las simulaciones del complejo ligando-receptor se efectuaron solamente con este campo de fuerza. Los resultados obtenidos muestran que el CAU mantiene durante todo el tiempo de simulación sus interacciones con los aminoácidos principales del sitio activo, no produciéndose un cambio conformacional significativo durante el tiempo de simulación. Estos resultados permiten también obtener un cuadro muy claro sobre cómo son las interacciones del ligando en su sitio de unión. El receptor β2 fue sometido a distintas simulaciones de 10 ns cada una, embebido en una caja conteniendo el modelo de agua SPC utilizando los campos de fuerza OPLS-AA y GROMACS. Nuestros resultados indican que para que el sistema se estabilice es necesario incluir una barrera de energía potencial alta para los Cα. Asimismo las simulaciones obtenidas con el campo de fuerza GROMACS dieron mejores resultados que aquellas que utilizaban el campo OPLS (lo cual fue verificado por medio del RMSD). Debido que las simulaciones del receptor β2 dieron mejores resultados con el campo de fuerza GROMACS, las simulaciones del complejo ligando-receptor se efectuaron solamente con este campo de fuerza. Los resultados obtenidos muestran que el CAU mantiene durante todo el tiempo de simulación sus interacciones con los aminoácidos principales del sitio activo, no produciéndose un cambio conformacional significativo durante el tiempo de simulación. Estos resultados permiten también obtener un cuadro muy claro sobre cómo son las interacciones del ligando en su sitio de unión. El receptor β2 fue sometido a distintas simulaciones de 10 ns cada una, embebido en una caja conteniendo el modelo de agua SPC utilizando los campos de fuerza OPLS-AA y GROMACS. Nuestros resultados indican que para que el sistema se estabilice es necesario incluir una barrera de energía potencial alta para los Cα. Asimismo las simulaciones obtenidas con el campo de fuerza GROMACS dieron mejores resultados que aquellas que utilizaban el campo OPLS (lo cual fue verificado por medio del RMSD). Debido que las simulaciones del receptor β2 dieron mejores resultados con el campo de fuerza GROMACS, las simulaciones del complejo ligando-receptor se efectuaron solamente con este campo de fuerza. Los resultados obtenidos muestran que el CAU mantiene durante todo el tiempo de simulación sus interacciones con los aminoácidos principales del sitio activo, no produciéndose un cambio conformacional significativo durante el tiempo de simulación. Estos resultados permiten también obtener un cuadro muy claro sobre cómo son las interacciones del ligando en su sitio de unión. Estudios de simulación molecular utilizando cálculos de dinámica molecular tanto para el receptor solo como así también para el complejo ligando – receptor (β2-CAU), nos permitirían contar con una información sumamente útil para el diseño racional (sobre bases estructurales) de nuevos compuestos con potencial actividad adrenérgica. Todas las simulaciones se realizaron con el paquete de programas GROMACS 3.2.1[2]. Estas simulaciones se llevaron a cabo en ambos casos con los Cα fijos y libres. La información estructural del receptor adrenérgico β2 y el ligando CAU, ha sido tomada para este estudio, a partir del modelo recientemente cristalizado por Cherezov y col.[3] (Protein Data Bank, PDB, código 2RH1). El receptor β2 fue sometido a distintas simulaciones de 10 ns cada una, embebido en una caja conteniendo el modelo de agua SPC utilizando los campos de fuerza OPLS-AA y GROMACS. Nuestros resultados indican que para que el sistema se estabilice es necesario incluir una barrera de energía potencial alta para los Cα. Asimismo las simulaciones obtenidas con el campo de fuerza GROMACS dieron mejores resultados que aquellas que utilizaban el campo OPLS (lo cual fue verificado por medio del RMSD). Debido que las simulaciones del receptor β2 dieron mejores resultados con el campo de fuerza GROMACS, las simulaciones del complejo ligando-receptor se efectuaron solamente con este campo de fuerza. Los resultados obtenidos muestran que el CAU mantiene durante todo el tiempo de simulación sus interacciones con los aminoácidos principales del sitio activo, no produciéndose un cambio conformacional significativo durante el tiempo de simulación. Estos resultados permiten también obtener un cuadro muy claro sobre cómo son las interacciones del ligando en su sitio de unión. El receptor β2 fue sometido a distintas simulaciones de 10 ns cada una, embebido en una caja conteniendo el modelo de agua SPC utilizando los campos de fuerza OPLS-AA y GROMACS. Nuestros resultados indican que para que el sistema se estabilice es necesario incluir una barrera de energía potencial alta para los Cα. Asimismo las simulaciones obtenidas con el campo de fuerza GROMACS dieron mejores resultados que aquellas que utilizaban el campo OPLS (lo cual fue verificado por medio del RMSD). Debido que las simulaciones del receptor β2 dieron mejores resultados con el campo de fuerza GROMACS, las simulaciones del complejo ligando-receptor se efectuaron solamente con este campo de fuerza. Los resultados obtenidos muestran que el CAU mantiene durante todo el tiempo de simulación sus interacciones con los aminoácidos principales del sitio activo, no produciéndose un cambio conformacional significativo durante el tiempo de simulación. Estos resultados permiten también obtener un cuadro muy claro sobre cómo son las interacciones del ligando en su sitio de unión. El receptor β2 fue sometido a distintas simulaciones de 10 ns cada una, embebido en una caja conteniendo el modelo de agua SPC utilizando los campos de fuerza OPLS-AA y GROMACS. Nuestros resultados indican que para que el sistema se estabilice es necesario incluir una barrera de energía potencial alta para los Cα. Asimismo las simulaciones obtenidas con el campo de fuerza GROMACS dieron mejores resultados que aquellas que utilizaban el campo OPLS (lo cual fue verificado por medio del RMSD). Debido que las simulaciones del receptor β2 dieron mejores resultados con el campo de fuerza GROMACS, las simulaciones del complejo ligando-receptor se efectuaron solamente con este campo de fuerza. Los resultados obtenidos muestran que el CAU mantiene durante todo el tiempo de simulación sus interacciones con los aminoácidos principales del sitio activo, no produciéndose un cambio conformacional significativo durante el tiempo de simulación. Estos resultados permiten también obtener un cuadro muy claro sobre cómo son las interacciones del ligando en su sitio de unión. Estudios de simulación molecular utilizando cálculos de dinámica molecular tanto para el receptor solo como así también para el complejo ligando – receptor (β2-CAU), nos permitirían contar con una información sumamente útil para el diseño racional (sobre bases estructurales) de nuevos compuestos con potencial actividad adrenérgica. Todas las simulaciones se realizaron con el paquete de programas GROMACS 3.2.1[2]. Estas simulaciones se llevaron a cabo en ambos casos con los Cα fijos y libres. La información estructural del receptor adrenérgico β2 y el ligando CAU, ha sido tomada para este estudio, a partir del modelo recientemente cristalizado por Cherezov y col.[3] (Protein Data Bank, PDB, código 2RH1). El receptor β2 fue sometido a distintas simulaciones de 10 ns cada una, embebido en una caja conteniendo el modelo de agua SPC utilizando los campos de fuerza OPLS-AA y GROMACS. Nuestros resultados indican que para que el sistema se estabilice es necesario incluir una barrera de energía potencial alta para los Cα. Asimismo las simulaciones obtenidas con el campo de fuerza GROMACS dieron mejores resultados que aquellas que utilizaban el campo OPLS (lo cual fue verificado por medio del RMSD). Debido que las simulaciones del receptor β2 dieron mejores resultados con el campo de fuerza GROMACS, las simulaciones del complejo ligando-receptor se efectuaron solamente con este campo de fuerza. Los resultados obtenidos muestran que el CAU mantiene durante todo el tiempo de simulación sus interacciones con los aminoácidos principales del sitio activo, no produciéndose un cambio conformacional significativo durante el tiempo de simulación. Estos resultados permiten también obtener un cuadro muy claro sobre cómo son las interacciones del ligando en su sitio de unión. El receptor β2 fue sometido a distintas simulaciones de 10 ns cada una, embebido en una caja conteniendo el modelo de agua SPC utilizando los campos de fuerza OPLS-AA y GROMACS. Nuestros resultados indican que para que el sistema se estabilice es necesario incluir una barrera de energía potencial alta para los Cα. Asimismo las simulaciones obtenidas con el campo de fuerza GROMACS dieron mejores resultados que aquellas que utilizaban el campo OPLS (lo cual fue verificado por medio del RMSD). Debido que las simulaciones del receptor β2 dieron mejores resultados con el campo de fuerza GROMACS, las simulaciones del complejo ligando-receptor se efectuaron solamente con este campo de fuerza. Los resultados obtenidos muestran que el CAU mantiene durante todo el tiempo de simulación sus interacciones con los aminoácidos principales del sitio activo, no produciéndose un cambio conformacional significativo durante el tiempo de simulación. Estos resultados permiten también obtener un cuadro muy claro sobre cómo son las interacciones del ligando en su sitio de unión. El receptor β2 fue sometido a distintas simulaciones de 10 ns cada una, embebido en una caja conteniendo el modelo de agua SPC utilizando los campos de fuerza OPLS-AA y GROMACS. Nuestros resultados indican que para que el sistema se estabilice es necesario incluir una barrera de energía potencial alta para los Cα. Asimismo las simulaciones obtenidas con el campo de fuerza GROMACS dieron mejores resultados que aquellas que utilizaban el campo OPLS (lo cual fue verificado por medio del RMSD). Debido que las simulaciones del receptor β2 dieron mejores resultados con el campo de fuerza GROMACS, las simulaciones del complejo ligando-receptor se efectuaron solamente con este campo de fuerza. Los resultados obtenidos muestran que el CAU mantiene durante todo el tiempo de simulación sus interacciones con los aminoácidos principales del sitio activo, no produciéndose un cambio conformacional significativo durante el tiempo de simulación. Estos resultados permiten también obtener un cuadro muy claro sobre cómo son las interacciones del ligando en su sitio de unión.