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Recientemente, se sintetizaron y co-cristalizaron cuatro compuestos nuevos, los cuales presentan alta actividad inhibitoria de la enzima dihidrofolato-reductasa (DHFR) [1]. Estos antifolatos incluyen un anillo 2,4-diamino 6-etilpirimidina y un sistema de anillos biarilos unidos por un propargilo que actúa como enlace. Los ligandos difieren en el patrón de sustitución del linker (hidrógeno o metilo) y el sistema de anillos biarilo (3,5-pirimidina, 4-piridina, o isoquinolina). En este estudio, hemos aplicado cálculos híbridos de la mecánica cuántica/ mecánica molecular (QM-MM), seguido de un análisis QTAIM (Quantum Theory of Atoms in Molecules) para investigar con más detalles las interacciones ligando-receptor de estos sistemas. La afinidad del ligando se evaluó en función de la densidad electrónica ((r)) encontrada en los puntos críticos de enlace intermoleculares.Con el fin de validar la metodología utilizada en este trabajo, se obtuvo una correlación entre la sumatoria de(r) y los valores de IC50 obtenidos experimentalmente. Se obtuvo un coeficiente de correlación de r2 = 0,99 que indica un alto poder predictivo. El estudio de las interacciones moleculares, reveló que las interacciones del anillo de 2,4-diaminopirimidina se conservan a través de las estructuras que permiten el anclaje de los ligandos en el sitio activo. El grupo 4-amino forma un enlace de hidrógeno con el oxígeno carbonilo del backbone de Ile7 junto con un enlace de hidrógeno débil con el carbonilo del backbone de la Val115. Tanto el N1, como el grupo 2-amino forman enlaces de hidrógeno con Glu30. El análisis QTAIM nos muestra que la diferencia de la actividad de estos compuestos se debe principalmente a la suma de las interacciones hidrofóbicas que actúan de manera cooperativa. Estas interacciones tienen lugar entre los residuos Ile7, Val8, Leu22, Phe31, Phe34 y Leu67 y el anillo de 6 etilpirimidina 2,4-diamino.