Estudio de los transportadores de poliaminas de Trypanosoma cruzi y su relación con la pentamidina.

CHANTAL REIGADA; MELISA MARTINEZ SAYÉ; FABIO DI GIROLAMO; CLAUDIO A. PEREIRA; MARIANA R. MIRANDA

Buenos Aires

Jornada; XIII Jornadas Científicas del Instituto Lanari.; 2014

Los transportadores tienen particular importancia ya queen muchos casos constituyen el primer paso de muchasrutas metabólicas y de ellos depende la regulación delas mismas. El transporte de poliaminas constituye laúnica vía de obtención de estas moléculas esencialespara la proliferación de Trypanosoma cruzi, debido aque el parásito es incapaz de sintetizarlas de novo.Dada la esencialidad de estas moléculas y lasdiferencias existentes con el hospedador mamífero, eltransporte y el metabolismo de poliaminas constituyenblancos terapéuticos promisorios. En trabajos anterioresde nuestro laboratorio se demostró que la pentamidina,una droga antiparasitaria utilizada contra laLeishmaniasis y la Tripanosomiasis Africana, tambiéntiene efecto sobre T. cruzi. En el presente trabajo serealizó un estudio bioinformático del genoma delparásito que permitió identificar seis posiblestransportadores de poliaminas, denominados TcPT-1 aTcPT-6. Entre los diferentes miembros identificados seencuentra el transportador de putrescina TcPT-1(TcPAT12), que está involucrado también en eltransporte de pentamidina. Bajo la hipótesis que lapentamidina ingresa a través de estos transportadoresse comenzó a estudiar otro miembro de este grupo, elTcPT-3. Mediante la construcción de un modelo deSaccharomyces cerevisiae que expresanheterólogamente dicho transportador, se observó quedichas levaduras transportan significativamente másespermidina que los controles. También se determinó lalocalización subcelular del TcPT-3 en el bolsillo flagelary en el complejo de la vacuola contráctil del parásito.Por otro lado, se observó que el transporte deputrescina en parásitos wild type puede ser inhibida nosólo por pentamidina sino también por su análogo DAPI,validando que poseen vías en común de ingreso a lacélula. Asimismo, los parásitos transgénicos queexpresan niveles elevados del transportador TcPT-1transportan mayor cantidad de DAPI que los controles.Estos resultados sugieren que los transportadores depoliaminas podrían ser una puerta de entrada para lapentamidina y destacan la importancia del transporte ymetabolismo de dichos metabolitos como blancosterapéuticos de aplicación en la Enfermedad deChagas.