ROL CRÍTICO DE BRCA1 COMO REGULADOR TRANSCRIPCIONAL EN LA RESPUESTA AL DAÑO EN EL ADN EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA

DE LUCA P; ZALAZAR F; MOIOLA C; GUERON G; COTIGNOLA J; VAZQUEZ E; DE SIERVI A

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Congreso; LV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2010

La proteína co-reguladora de la transcripción, BRCA1, es fundamental en la modulación de la integridad genómica. Sin embargo, su función en la respuesta al daño al ADN está poco estudiada. El objetivo de este trabajo fue determinar el rol de BRCA1 en la respuesta al estrés genotóxico en células tumorales de próstata. Encontramos que la viabilidad de las células PC3 que sobre-expresan en forma estable la proteína BRCA1 disminuyó  significativamente con respecto al control; con un concomitante incremento de la apoptosis y del porcentaje de células bloqueadas en fase S y G2/M. De este modo, el silenciamiento de la expresión de BRCA1 revirtió estos efectos. Identificamos nuevos genes blanco, involucrados en el ciclo celular y la respuesta al daño en el ADN, regulados por BRCA1: BLM, FEN1, DDB2, H3F3B, BRCA2, CCNB2,GADD153 y MAD2L1. Focalizándonos en el factor de transcripción GADD153, comprobamos que BRCA1 se asocia al promotor de GADD153 con mayor afinidad luego del daño en el ADN aumentando su transcripción. De este modo, determinamos que la sensibilidad a la doxorrubicina inducida por BRCA1 es mediada por GADD153, ya que el silenciamiento de su expresión eliminó la inducción de la apoptosis y del porcentaje de células arrestadas provocada por la sobre-expresión de BRCA1. Tumores crecidos como  xenógrafos derivados de las líneas estables PC3 con expresión o no de BRCA1, confirmaron nuestros hallazgos in vivo, revelando la función supresora tumoral de BRCA1 en cáncer de próstata. Estos hallazgos definen un nuevo mecanismo a través del cual BRCA1 orquesta las decisiones celulares, en respuesta al estrés genotóxico, mediante el control transcripcional de GADD153. Clínicamente se puede predecir que los tumores de próstata con expresión de BRCA1 nula o reducida, serán más resistentes a la quimioterapia.