- La variante del promotor del gen del transportador de serotonina (SCL6A4) es un factor independiente de riesgo para la obesidad en adolescentes con sindrome metabolico.

GEMMA, CAROLINA; SOOKOIAN SILVIA,; GARCIA , SILVIA INES; FERNANDEZ GIANOTTI, T; D, KANEVSKY; C, GONZALEZ; PIROLA, CARLOS JOSE

Mar del Plata

Congreso; Sociedad Argentina de Investigacion Clinica; 2005

LA variante del promotor del gen del transportador de serotonina (SLC6A4) es un factor independiente de riesgo para lA OBESIDAD en adolescentes CON SINDROME METABOLICO   Carolina Gemma, Silvia Sookoian, Silvia I. García, Tomás Fernández Gianotti, Guillermo Dieuzeide, Liliana Trifone, Diego Kanevsky, Claudio González y Carlos J Pirola.   Cardiología Molecular, Instituto de Investigaciones Médicas A Lanari, UBA. CAIDEM, Chacabuco, Pcia de Buenos Aires, Sección Nutrición y Diabetes. Hospital General de Niños "Dr Ricardo Gutiérrez".   La serotonina (5-hydroxytryptamina, 5-HT) participa en numerosos procesos fisiológicos como la regulación del peso corporal, y patológicos como los trastornos alimentarios(1, 2). El transportador de serotonina (5-HTT) capta la serotonina en la sinapsis determinando la magnitud y la duración de la respuesta neuronal. En el promotor del gen del 5-HTT (SLC6A4) se describió un polimorfismo de inserción/deleción de 44 pb el cual tiene un importante significado funcional ya que regula la eficiencia transcripcional del mismo, habiéndose demostrado que la variante corta (S) presenta menor eficiencia en la trascripción comparada con la variante larga (L) (3). Por otra parte, tanto en adultos como en adolescentes el sobrepeso y la obesidad -junto con otros componentes del síndrome metabólico- representan actualmente un importante problema sanitario, constituyéndose en el principal factor de morbimortalidad cardiovascular (4). Teniendo en cuenta que se ha demostrado que los individuos portadores de la variante corta del gen 5-HTT presentan un riesgo mayor de presentar ansiedad y depresión (3)y que estas son cuatro veces mas frecuentes en individuos obesos que en aquellos con normopeso(5, 6), planteamos la hipótesis que la variante corta del gen 5-HTT se asociaría con el sobrepeso y la obesidad en adolescentes con sindrome metabolico. De este modo nos planteamos como objetivo evaluar la asociación entre la variante S/L del promotor del gen SLC6A4 y los hallazgos clínicos y de laboratorio en un grupo de adolescentes seleccionados de población general. Para esto se recolectaron muestras de sangre así como la historia clínica de 116 adolescentes normotensos y 67 hipertensos que cumplieron con el requisito de presentar la presión arterial sistólica menor o mayor al percentilo 90th  respectivamente, de una muestra poblacional de 934 alumnos de escuela secundaria. En dicha población se tomaron además de la presión arterial los parámetros antropométricos y se realizaron determinaciones de laboratorio. El estudio genético fue realizado mediante técnica de PCR a partir de DNA purificado de leucocitos de sangre periférica. Puesto que la trascripción del 5-HTT es modulada en forma diferencial por las variantes del gen, presentando los portadores homocigotas LL niveles mayores de mRNA en comparación con los portadores de por lo menos una copia del alelo S, agrupamos para el análisis de los datos a los individuos LS y a los homocigotas SS en un modelo dominante de portadores del alelo S. En en el análisis univariado no se observaron diferencias entre la mayoría de las características clínicas del síndrome metabólico, así como tampoco para el colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos, insulina y homocisteina entre los portadores del alelo S y los no portadores. Sin embargo, se observó una diferencia significativa (p<0.03) en el BMI Z score de los portadores del alelo S (Tabla 1). Ademas observamos que los portadores de dicho alelo tuvieron mayor BMI ajustado por sexo y edad en comparación con los no portadores especialmente en aquellos sujetos cuyo Z score de la presión arterial sistólica fue mayor del percentilo 90 (BMI Z score normotensos LL: 0,06±0, LS/SS: 0,20±0,11) y (BMI Z score hipertensos LL: 0,48±0,31, LS/SS: 1,18±0,17), p<0,0001. Conjuntamente, el alelo S se asoció con sobrepeso (BMI>85th) (Chi square p<0.02), ya que fue mas frecuente en el grupo con sobrepeso (LL: 14.0 % y LS+SS: 86.0 %) en comparación con el grupo de adolescentes delgados (LL: 30.3 % and LS+SS: 69.7 %). Con el objetivo de replicar nuestros hallazgos, seleccionamos al azar un grupo de 119 niños que concurrieron al servicio de Nutrición del Hospital J.M. Gutiérrez. Cuando analizamos los resultados observamos que en esta población, al igual que en la ya previamente descripta, comparados con los homocigotas LL, los portadores del alelo S mostraron mayor BMI Z score (1,47±1.09 vs. 0,51±1.4, p<0.002) (Tabla 2) asi como tambien mayores indices antropométricos relacionados con la obesidad, tales como el contorno de cintura (77±13 vs 68±9 cm, p 0.01), pliegue subescapular (19±8 vs 12±7 mm, p 0.004) y pliegue del triceps (21±8 vs 14±7 mm, p 0.001) (Tabla 1). Asimismo, el alelo S se asoció con sobrepeso (Chi square p<0,01) ya que fue más frecuente en el grupo con sobrepeso (LL: 8.2 % and LS+SS: 91.2 %) en comparación con el grupo de adolescentes delgados (LL: 26.3 % and LS+SS:73.7 %). En resumen, los adolescentes obesos sufren más del doble de transtornos de ansiedad, depresión y alteraciones de las conductas sociales comparados con sus pares con normopeso. Por otra parte, el 5-HTT es uno de los principales genes candidatos en los transtornos de ansiedad y depresión ya que el polimorfismo de insercion/delecion previamente mencionado en el promotor del gen se asoció significativamente en grandes series de individuos con dichos transtornos. A pesar de estas observaciones, el mecanismo por el cual la obesidad y la depresión y/o ansiedad podrian estar relacionadas no se conoce con certeza. En esta investigación nosotros describimos por primera vez que la variante del promotor del 5-HTT es un factor genetico independiente de riesgo para el desarrollo de obesidad o sobrepeso en una población de adolescentes con sindrome metabólico, ya que en el analisis de regresión logistica el alelo S se asoció con sobrepeso tanto en el grupo de población sana como en el grupo de niños hospitalarios, (OR: 1.85, 95% CI: 1.13-3.05, p<0.02) y (OR: 3.98, 95% CI: 1.31-12.18, p<0.02) respectivamente para cada población. En conclusión, es ya sabido que elevados valores de índice de masa corporal en la niñez se relacionan con la aparición de hipertensión en la edad adulta(7). Nuestros hallazgos enfatizan el concepto de implementar medidas de prevención ya sea en el control de factores ambientales tales como el estilo de vida y la dieta, así como tambien a traves de la deteción temprana de transtornos de ansiedad y depresión sobre todo en aquellos niños y adolescentes que presenten una predisposión genetica tal como la descripta en esta investigación.  Dicha intervención, en el marco de la detección temprana de los individuos en riesgo, permitiría controlar la aparición tanto de la obesidad como la de sus consecuencias, particularmente la hipertensión arterial.   Tabla 1:   Caracteristicas de los adolescentes en el estudio de poblacion general de acuerdo al genotipo del 5HTT. Los homocigotas LL se comparan con los portadores del alelo S (LS+SS).      Caracteristicas LL LS+SS p Numero de sujetos 44 128   Edad; años 16±2 16±2 0,19 Sexo; F/M  27/17  77/51 0,89 PAS Z score · 0.34±1.55 0.67±1.69 0,25 PAD Z score · -0.13±0.81 -0.07±0.89 0,70 Homocisteina;umol/L 8.6±4.9 7.5±3.6 0,11 Colesterol Total;mg/dL 154.7±24.5 159.8±28.1 0,33 Trigliceridos;mg/dL 86.4±38.9 91.8±52 0,64 HDL;mg/dL 47.7±7.8 49.3±10.5 0,32 LDL;mg/dL 89.8±20.4 92.5±24 0,59 Acido urico;mg/dL 4.1±1.1 4.1±1 0,97 Glucosa;mg/dL 88.6±7 88±6.9 0,57 Insulina; uU/mL 10.4±3.8 12.4±7.1 0,13 HOMA 2.28±0.86 2.73±1.65 0,09 BMI Z score · 0.17±0.91 0.49±1.14 0,03 Relacion cintura-cadera 0.81±0.05 0.81±0.06 0,67   Los resultados se expresan como media ±DS. P: nivel de significacion estadistica usando Mann-Whitney`s-U- test. · Valores ajustados por sexo y edad. PAS: Presion arterial sistolica, PAD: Presion arterial diastolica. HOMA: Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance. Tabla 2: Caracteristicas de los adolescentes en el estudio de niños hospitalarios de acuerdo al genotipo del 5HTT. Los homocigotas LL se comparan con los portadores del alelo S (LS+SS). Caracteristicas LL LS+SS p Numero de sujetos 18 101   Edad; años 12±2 12±2 0,755 Sexo; F/M 5/13 47/54 0,142 PAS Z score -0.32±0.84