.Porfiria Aguda Intermitente: Implicancias de las variantes del transportador ABCG2.

JUN, S; SANTILLAN, T; MELITO, VA; PAGNOTTA P; VARELA, L; PARERA, VE; BUZALEH, AM; ZUCCOLI J

Río Cuarto

Congreso; LI Congreso Argentino de Genética; 2023

Sociedad Argentina de Genética (SAG)

En la Porfiria Aguda Intermitente (PAI) la mutaciónen la Porfobilinógeno deaminasa no es suficientepara su manifestación. De forma experimental ybioinformática se observó que variantes de ABCB1contribuirían a su desencadenamiento. El objetivo fueevaluar in silico la influencia de variantes en NR1I2,gen que codifica para el receptor PXR, reguladorde la expresión de ABCB1, en la manifestación dela PAI en relación con drogas porfirinogénicas. Seconsideraron cuatro SNVs de NR1I2 (rs12721613,rs2472677, rs12721607 y rs12721608) y las basesde datos: gnomAD, PharmGKB, Gen ExpressionOmnibus, UniProt y GenBank. Las frecuencias alélicasvariaron según las regiones geográficas y las etnias,reforzando la importancia del abordaje local con elgrupo Control. El alelo T de rs2472677 se asoció a unfenotipo de toxicidad y a un metabolismo y eficaciadiferencial para drogas contraindicadas en PAI(Efavirenz, Isoniazida y Rifampicina). Considerandomodelos para inferir toxicidad hepática, Rifampicinaindujo subexpresión de ABCB1 y ocho genes CYP, entreellos CYP3A4, en cultivo primario de hepatocitoshumanos (GSE139896); Isoniazida causó expresióndiferencial de 11 genes ABC (27,3% subexpresados)y 18 genes CYP (61,1% subexpresados) en una líneacelular humana de cáncer hepático (GSE168473).Estos fármacos alteran entonces la expresión génicadel sistema metabolizante y transportador de drogas.Es de interés explorar en individuos PAI variantes deNR1l2 para evaluar su rol como posible eslabón en lacascada de eventos asociados a la manifestación de laPAI mediada por fármacos.